潘懷宗／卡介苗可以對抗新冠病毒嗎？

▲卡介苗是醫學界最古老的疫苗之一。（示意圖／123RF）

文／潘懷宗

蝦咪！！！醫學界最古老的疫苗之一竟然可以保護我們降低被最新病毒的侵害程度？文句中"最古老"和"最新"形成了古往今來的強烈對比，而疫苗和病毒則標示著醫學上敵我雙方的不同立場。

卡介苗最早使用是在1921年，距今已99年，將近一個世紀，是用來給新生兒注射以保護他們免受結核性腦膜炎等嚴重併發症的侵害，臺灣也從1965年起全面推行初生嬰兒接種卡介苗。卡介苗是一種活性減毒疫苗（參考潘懷宗／疫苗你在哪裡？），也就是疫苗裡面含有毒性已經被減弱的結核分枝桿菌，但依然是活的細菌。命名是為了紀念發明者，法國細菌學家卡麥特（Calmette）和他的助手介嵐（Guérin），所以卡介苗的英文縮寫是（BCG）。卡介苗已有超過40億的人注射，是全球使用最廣泛的疫苗。

▲卡介苗已有超過40億的人注射，是全球使用最廣泛的疫苗。（圖／Pixabay）

引發論戰原因

引起這次熱門話題討論的原因是:首先，2020年3月30日，日本藤田健康大學（Fujita Health University）綜合醫學研究所的宮川剛教授（Tsuyoshi Miyakawa）在醫學預印本發表平台《MedRxiv》上指出，他的統計研究顯示，每個國家的新冠肺炎總病例數和死亡人數與該國卡介苗有無注射的管理政策密切相關。也就是說，卡介苗的接種可以阻止新冠病毒的總體傳播率以及疾病的惡化程度。因此，宮川剛教授鼓勵全世界進一步開展大規模卡介苗對新冠病毒保護功效的流行病學研究，並建議在目前尚無強制施打卡介苗的國家/地區，應該重新考慮施打。

接著，2020年4月6日發表在《醫學假說》期刊（Medical Hypotheses）上的一篇論文，由土耳其安卡拉市中東科技大學（Middle-East Technical University）生物科學系古塞爾教授（Mayda Gursel）所發表的一篇論文指出，在有些公共衛生系統脆弱的開發中國家，新冠肺炎的總病例數卻遠遠低於預期的數字，相當令科學家困惑。因此，經過詳細的統計研究後，古塞爾教授認為不同國家接種卡介苗與否，會影響到新冠病毒的發病率和死亡率，因為卡介苗可以提供接種者體內免疫系統的異源保護力（heterologous protection；註1）。古塞爾教授建議在尚未開發出新冠疫苗之前，可以使用卡介苗來保護新冠肺炎的易感人群。

▲有教授建議在尚未開發出新冠疫苗之前，可以使用卡介苗來保護新冠肺炎的易感人群。（示意圖／123RF）

各國學者意見表述

在這兩篇研究論文掀起了卡介苗和新冠肺炎之間的相關論戰後，2020年5月4日美國科學家雜誌(The Scientist)的知名記者安東尼·金（Anthony King）也訪問了一些學者，對此表達了意見。馬里蘭大學公共衛生學麥克拉倫教授認為這些相關性的比較中，存在有許多盲點。例如:有能力施打卡介苗的國家，可能也有財力採取積極措施來保護其人民免受新冠病毒的侵害，例如提供防疫庇護所、廣泛篩檢、和高品質醫療救治等。另外，那些一出生就可以接種卡介苗的人，顯然在社會的優良端，出生後就擁有美好生活的開端，從而使他們容易走上一條健康的軌道。因此，僅僅是相關聯的研究是沒有辦法摒除這些混雜因素的。

南丹麥大學的流行病學家本恩教授（Christine Stabell Benn）是一位研究卡介苗的超級專家，在過去的二十年中都只做這方面的研究。她警告在卡介苗和新冠病毒之間的關聯性部分，目前證據仍然相當的薄弱，她說日本和土耳其的文章，只是將一件事的流行與另一件事的流行互相用統計的方法聯繫在一起而已，尚未深入探討所有影響因素。她特別強調:她不是要反對或放棄有關卡介苗和新冠病毒相關的可能想法，而是她還想更進一步的認真思考是否能提出更多、更直接的證據來加強。

卡介苗可以預防其他感染的歷史研究

本恩教授的丈夫，丹麥哥本哈根市國家血清研究所的阿比教授（Peter Aaby）在2000年12月9日發表了一篇科學論文（英國醫學會期刊；BMJ），其目的是研究西非幾內亞比紹共和國的常規兒童接種的四個疫苗（卡介苗、白喉-破傷風-百日咳三合一疫苗、脊髓灰質炎疫苗、和麻疹疫苗）與嬰兒生存之間的關係，參加者為1990年至1996年期間出生的15,351名小孩。結果顯示六個月以上嬰兒的死亡率在四個疫苗全接種組比完全未接種組低26%。在調整不同疫苗的個別影響因素後，單獨卡介苗接種就可以降低死亡率45%。相反的，一劑白喉-破傷風－百日咳疫苗的接受者，其死亡率竟高於未接種的兒童84%。而麻疹疫苗接受者的死亡率和對照組沒有顯著差別。阿比教授認為:從不同的疫苗卻具有相反的趨勢來看，使他更加相信，卡介苗除了可以預防嚴重肺結核併發症外，還可能具有其他感染的保護作用。

卡介苗注射採取左上臂三角肌皮內注射，如果一切順利，會在上面留下疤痕，疤痕代表對疫苗有了適當的免疫反應。2003年阿比教授及其同事報導了在幾內亞比紹帶有疫苗疤痕的兒童與沒有疤痕的相比，有疤痕的人總死亡率降低了40％以上。所以幼兒在一歲以上，六歲以下，若無卡介苗疤痕者，可以補接種。

▲卡介苗疫苗會在左上臂留下明顯疤痕。（示意圖／123RF）

本恩和她的先生阿比持續在2005年及2017年的研究發現，死亡率的顯著降低主要是來自嬰兒呼吸道疾病和敗血病發生率的降低。本恩說當我們觀察呼吸道感染的結果時，卡介苗的這些非特異性保護作用最強。

2019年12月荷蘭中部奈美亨市拉德堡德大學（Radboud University），一般內科的莫雷克醫生（JCFM Moorlag）在《臨床微生物與感染》期刊（Clinical Microbiology and Infection）發表了一篇回顧論文，指出大量的流行病學，臨床和免疫學研究表明，卡介苗接種會幫助隨後感染的免疫反應，從而降低發病率和死亡率。小鼠的研究也發現卡介苗可以提供保護力來對抗DNA和RNA病毒的侵害（包括皰疹和流感病毒）。

可能的作用機制

在十多年前，剛開始提到卡介苗竟然可以降低其他傳染病的發病率時，生物學界根本難以置信。因為一般的概念是，卡介苗只能針對結核分枝桿菌產生保護力，對於其他的微生物根本不會有任何保護力。
一直到荷蘭拉德堡德大學醫學系感染科內提亞教授（Mihai G. Netea）在2012年於美國國家科學院院刊（PNAS）上提出（off-target effect）的假說後，才得以解釋。科學家目前認為:卡介苗的注射可以訓練先天免疫的作戰部隊（吞噬細胞），讓他們變成老鳥，不再是菜鳥大兵，這種現象稱為訓練過的免疫（trained immunity）。眾所皆知，吞噬細胞的任務是識別、吞噬、和摧毀外來的病菌，同時，也會釋放出細胞激素來尋求增援。雖然這些有作戰經驗的老鳥不一定認得全新的敵人，但因為有實戰經驗過，總是比菜鳥強多了，也就是說打過卡介苗的兒童有了較強的吞噬細胞活性、較強的細胞激素訊號、較強的打擊病菌的能力。都柏林大學的聖三一學院(Trinity College)免疫學家奧尼爾教授（Luke O'Neill）說，二十年前，這種先天免疫部隊被大多數人視為粗糙且非特異性的，但由於近年來免疫學的研究突飛猛進，人們才突然意識到了先天免疫也是很重要的。

開始了多個臨床試驗

澳大利亞墨爾本大學的柯蒂斯醫生（Nigel Curtis）說，在一項針對4,000名醫護人員的試驗中，他們將衡量接種卡介苗的人是否比較不會得新冠肺炎，以及生病時間是否較短或症狀較輕。

荷蘭，內提亞教授正在招募1,500名醫護人員的志願者，其中一半將被隨機接種卡介苗。另外，他也將對1600名60歲以上的年長志願者進行臨床試驗，其中一半將接受安慰劑注射，另一半則是卡介苗。
丹麥的本恩教授則計劃針對1500名醫護人員進行隨機分配，以接受卡介苗或安慰劑，然後進行新冠肺炎和其他傳染病的追蹤調查。

2020年5月13日發表於美國醫學會雜誌（JAMA），由以色列特拉維夫大學薩克勒醫學院哈米爾教授（Uri Hamiel），發表的一篇論文指出，以色列1955年至1982年出生的新生兒都必須施打卡介苗。但自1982年以來，以色列人不再施打。所以他們比較這兩類人對於新冠肺炎的感染比例與嚴重程度。在篩檢疑似新冠肺炎的72,060人的PCR檢測結果中，3064確診案例是來自1979年至1981年間出生的患者（佔該時期出生人口的1.02%;男性49.2%;平均年齡40歲），以及2869確診案例是來自1983年至1985年間出生的患者(佔該時期出生總人數的0.96%;男性50.8%;平均年齡35歲)。經過精密的計算後，曾經接種卡介苗的人罹患新冠肺炎的機率是11.7%，而未接種者的罹患機率為10.4%，統計上完全沒有差別，因此不支持卡介苗注射可對新冠肺炎的罹患有保護作用。另外，由於每組都僅有1例重症（機械通氣或重症監護病房入院）,且無死亡病例報告，在重症病例數太少的情況下,此研究無法得出卡介苗與疾病嚴重程度之間的任何結論。

WHO目前不建議用卡介苗預防新冠肺炎

WHO擔心很多人會在試驗結果出來之前，就自行認定卡介苗可以有效預防新冠肺炎。如果因此造成盲目追趕錯誤的潮流，不但會浪費很多金錢，形成無效投資，產生浪費外，甚至可以因為大家從最需要的嬰兒和兒童手中奪走疫苗資源後，造成死亡案例發生。

目前已經有聽說非洲部分地區的卡介苗供應短缺，如果不設法阻止，將會是一場醫療上的悲劇，因為卡介苗確實可以保護嬰兒和減低死亡率，請大家知之、慎之。