▲科學家們努力尋找治癒癌症的方法。（示意圖／123RF）
文／潘懷宗 博士、陽明交通大學醫學院兼任教授
目前每年約有1,000萬人死於癌症，也就是說，全世界每六個人死亡裡面，就有一個人是因為它，因此科學家們努力地尋找治癒的方法。縱觀人類的抗癌史，從外科切除、放射療法、化學療法、標靶治療，乃至於最近的免疫治療，雖然都持續有著長足的進步，但是，由於癌細胞相當狡猾，所以仍然面臨著許多挑戰，包括如何降低對健康細胞的毒性、藥物無法到達深部腫瘤組織以及癌細胞耐藥性持續增加等等，都迫使我們必須開發出對腫瘤具有更高選擇性和有效性的治療方法。近10年來，使用活細胞（Cell Therapy）治療癌症，像是免疫活細胞在消除腫瘤方面就取得了重大進展，但另一方面，利用活的細菌來治療癌症，也正悄悄的浮上了舞台的中央，卻鮮為讀者關注，這也是從1891年柯立醫生（William Coley）首先使用化膿性鏈球菌（S. pyogenes）和黏質沙雷氏菌（S. marcescens）注射到無法手術的骨和軟組織肉瘤患者中，成功治療且沉寂了將近100多年後，再次復出，雖然目前並沒有FDA核准的活菌藥物上市，但有關活菌藥物的臨床試驗就約有575個（像是牛分枝桿菌、雙歧桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、李斯特菌和諾維梭菌等等），因此，利用細菌對抗癌症，將是明日之星，可以期待。
▲在抗癌路上，基因工程技術扮演相當重要的角色。（示意圖／123RF）
首先，我們利用基因工程技術來修改細菌（The engineering of bacteria），讓它們對人類的毒性下降到無關痛癢，也就是得到一隻活的、但減（無）毒後的「基因工程細菌」，而被選中的細菌當然必須具備一些特殊性，例如能夠在遠離血管系統後，還可以繼續移動並穿透且進入腫瘤的核心缺氧區域，若同時能在腫瘤細胞內大量繁殖，則更為美妙。而當被選擇到的細菌，具有此特性時，就可以解決化療藥物普遍面臨無法到達缺氧之腫瘤核心區域的問題。接著，科學家再把這隻「基因工程細菌」，利用生物合成工程（Synthetic Biology）的方法，讓它攜帶抗癌藥物，或甚至更厲害的，可以自行生產抗癌藥物。如此一來，便可以全面擊殺癌細胞。這就是當前紅透半邊天的所謂 --- 細菌抗癌療法（Bacterial-Based Cancer Therapy； BBCT）。當然，BBCT的應用方式，除了是可以攜帶或製造抗癌藥物外，也可以是扮演喚醒人類免疫系統的號角，吸引免疫大軍來擊殺腫瘤細胞。由於各式各樣不同的細菌，具備有多種不同的癌症治療特殊性的潛力，甚至其中有許多是科學家還沒有發現和詳細研究過的，所以，BBCT是相當多元，且極具潛力和開發前景的。
2022年12月13日國際期刊《科學報告》發表了一篇研究論文，它是由美國紐約市哥倫比亞大學生醫工程研究所副研究員德魯巴（Dhruba Deb）在達尼諾教授（Tal Danino）指導下完成的，他們除了利用當紅炸子雞的細菌療法外，還進一步與其他治療方式互相結合，藉以提高肺癌治療效果而不會產生任何額外的毒性（副作用）。德魯巴研究員之前因為癌症失去了親人，因此才立志，加入了達尼諾教授的生物醫學工程實驗室，專門研究細菌毒素對肺癌的影響，它希望盡快看到這種結合多種方式的治療策略在未來被FDA核准上市，幫助癌症病人痊癒。
▲嚴重的空污也可能是導致肺癌的危險因子之一。（示意圖／123RF）
肺癌是美國乃至全世界最致命的癌症，在台灣，肺癌居10大癌症死亡之首， 每年癌症死亡人數約為5萬1,656人，肺癌就佔總死亡人數的28.0%。原因無它，因為目前治療這類癌症的常用方法中，都存在著一些小問題，例如毒性太大，對健康細胞有害，或者低反應率，效果不夠好，以及耐藥性。所以德魯巴在這篇論文中，首先利用6名非小細胞肺癌病人的癌細胞，來篩選經不同基改後的傷寒沙門氏菌，這些基改菌可以分別製造出10種不同的細胞毒素，最後脫穎而出的是能生產theta 毒素的基因改造工程菌，因為它能最有效殺死肺癌細胞，且對健康細胞無害。接著，研究人員評估了和現行肺癌藥物結合治療的可行性，他們總共測試了5個標靶藥物和2種化療藥物，全都顯示出劑量相關性的治療改善效果，顯示出這種組合治療策略在肺癌小鼠模型中被證明，不僅僅增加了有效性，更重要的是毒性沒有增加。由於在小鼠模型，相當成功，因此哥倫比亞大學計劃將他們的治療方案擴展到更大規模的難治性肺癌臨床前模型研究，並與臨床醫生合作推動臨床轉化，嘉惠更多的病人。
參考文獻:
1.Dhruba Deb, Yangfan Wu, Courtney Coker, Tetsuhiro Harimoto, Ruoqi Huang, Tal Danino. Design of combination therapy for engineered bacterial therapeutics in non-small cell lung cancer. Scientific Reports, 2022; 12 (1) DOI: 10.1038/s41598-022-26105-1