潘懷宗／攝護腺癌免疫治療新藥 : 依布妥珠單抗（Enoblituzumab）

▲研究人員努力研究抗癌新藥。（示意圖／123RF）

文／潘懷宗 博士、陽明交通大學醫學院兼任教授

在美國，攝護腺癌是男性癌症發生率第一名，死亡率第二名的癌症（第一名是肺癌），若能及早發現，及早治療，在癌細胞尚未跑出攝護腺以外的地方前（局部），就可以使用手術切除或放射線治療，予以根治。然而，如果是具有高風險因子的患者（例如: 高格里森分級、PSA > 20 ng/ml、臨床分期已達中末期T3或T4等等的因素），因為綜合整體考量後，某些人確實具有比較高的復發可能性（70%），所以科學家就期望能夠再有一個安全又有效的輔助治療，來進一步幫助這些高風險患者降低復發率。在過去的20年裡，科學界在瞭解免疫系統攻擊癌細胞方面，不論是在學理上，或是實際操作上，都有了前所未有的進步，像是: 美國食品和藥物管理局（FDA）就在2010年首先批准了一個治療性的癌症疫苗 sipuleucel-T （普列威），適用於轉移性去勢抗性攝護腺癌的患者。另外，2018年本庶佑教授發現了癌細胞上面《細胞程式死亡配體 1》 （PD-L1）的免疫檢查點，勇奪諾貝爾醫學獎後，免疫檢查點就成了大家拿來研究對抗癌症的新目標。免疫檢查點是專門給白血球巡邏時，辨識敵我的樞紐，通過檢查後，免疫系統就會決定到底是要發起攻擊，就地殲滅，或是放過它，把它視為自己人，因此具有決定性的關鍵角色，但有些癌細胞確實很狡猾，竟然劫持了這些檢查點，以致於關閉了免疫系統對癌細胞下達的攻擊命令。因此，如果要想免疫系統重新對癌細胞發起致命性的攻擊，就必須要先把這些檢查點從癌細胞手中搶佔回來。

許多嘗試搶回PD-L1檢查點的臨床試驗中（也就是用藥封鎖阻斷癌細胞上面的PD-L1檢查點），肺癌和黑色素癌已經取得了良好的治療效果，但對於攝護腺癌病人整體存活率的改善，卻效果有限，科學家認為原因應該是在攝護腺癌細胞所擁有的PD-L1檢查點相當的少，因為這個家族總共有3個成員，PD-L1 （B7-H1）、PD-L2（B7-DC）和PD-L3（B7-H3）。經過科學家搜尋後發現，攝護腺癌細胞上竟然是擁有非常多的PD-L3檢查點，且證明這些檢查點與攝護腺癌復發和轉移均高度相關，因為新藥---依布妥珠單抗（Enoblituzumab）是專門用來封鎖住癌細胞上PD-L3檢查點的標靶抗體藥物，理論上，一旦癌細胞上的PD-L3檢查點被藥物封鎖住後，免疫細胞就會重啟攻擊，殲滅癌細胞。因此，美國約翰霍普金斯大學醫學院腫瘤科的助理教授森德羅夫博士（Eugene Shenderov）就想要進一步驗證這樣的想法，於是設計了依布妥珠單抗的臨床2期試驗，其研究成果也已經發表在2023年4月3日的《自然醫學》雜誌上。

▲在美國，攝護腺癌是男性癌症發生率第一名。（示意圖／達志影像）

此試驗是從2017年2月到2019年6月間，共招募了32名具有可手術，但高風險的局部攝護腺癌病患，平均年齡為64歲（範圍48~74歲），大約一半患者（47%）在診斷時PSA大於10 ng/mL，同時有50%患者癌細胞的格里森分級為最惡性的第5級（1~5級）。所有參與者在進行攝護腺手術切除前，先給予依布妥珠單抗藥物每週一次，總計給6週，並在手術後持續追蹤。結果顯示，其中的21名患者，即66%，在手術後連續12個月，其攝護腺特異性抗原都幾乎偵測不到（PSA0），這表明疾病沒有復發的跡象。同時，根據手術後切下來的攝護腺樣本，證實藥物（依布妥珠單抗）可以滲透到絕大多數參與者的攝護腺腫瘤中，並和PD-L3免疫檢查點結合，並予以封鎖。此外，該藥物總體耐受性良好，沒有患者在手術期間或手術後出現任何手術延誤和併發症。因此結論，在攝護腺癌病患中使用PD-L3標靶免疫藥物的療法是可行且安全的，所以科學家認為，在後續更大規模的研究中（臨床3期）如果也得到相同的結果，那麼阻斷PD-L3這個免疫檢查點，將可能成為另一種對抗癌症的免疫療法新途徑，而依布妥珠單抗也將會變成第一個治療攝護腺癌的抗體免疫藥物。

▲此試驗共招募了32名具有可手術，但高風險的局部攝護腺癌病患。（示意圖／CFP）

依布妥珠單抗進入身體後，除了會封鎖住攝護腺癌細胞上面的PD-L3檢查點外，同時也會觸發一種稱為抗體依賴性細胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytoxicity）的程序，從而對癌細胞產生一擊二擊等等的連續擊殺，並通過激活額外的免疫細胞（如巨噬細胞和自然殺手細胞）來破壞腫瘤細胞，所以依布妥珠單抗是以一種涉及 T 細胞和骨髓細胞的方式激活免疫系統。

臨床報告顯示，病患使用依布妥珠單抗的副作用通常很輕微，包括疲勞、頭痛或頭暈等類似感冒的症狀。其中一名患者出現心肌炎，通過類固醇治療後，完全消退，這是其他免疫檢查點藥物的已知副作用。除了PSA降至無法檢測的水平以外，研究人員還比較藥物治療前後，腫瘤微環境的變化，他們發現藥物治療後，細胞毒性T細胞的密度大約增加了一倍，這就是免疫系統針對腫瘤細胞被激活的指標。森德羅夫教授已經著手計劃進行更大規模的3期臨床試驗，以便更進一步評估該藥物與當前治療標準相比較後的臨床效益，大家可以拭目以待。