新冠肺炎疫情趨緩 醫療沒有鬆懈本錢

圖文/張金堅教授提供 (本文摘自常春月刊448期)

新冠疫情在台灣、歐洲、日、韓、澳、紐等國家已較緩和,但在6月21日全世界仍有單日新增病例創新高的紀錄;南美洲、印度等國家的疫情依然緊張,在疫情「趨緩」與「延燒」之間膠著,何國、何時解封?確診住院病人有改善病情的藥物嗎?疫苗研發的進程如何?有何瓶頸?問世有譜嗎?這些都是民眾非常關心的問題,本文將深入探討。

疫情趨緩解封後, 還需要再做COVID-19抗體檢測嗎?

台灣防疫有成,深獲國際肯定,已超過二個月沒有本土病例。6月3日倫敦時間下午2時30分,前副總統陳建仁先生應英國國會下議院衛生委員會主席杭特邀請,以視訊方式分享抗疫成功經驗,陳前副總統特別強調,台灣透過謹慎作為(prudent action)、快速回應(rapid response)及超前佈署(early deployment)三個關鍵,邊境守得非常嚴謹將患者阻擋於境外,加上國人守法,戴口罩、勤洗手、維持社交距離,使台灣疫情能快速獲得控制,並於6月7日解封。

國人在國內可以過正常生活,如此優異的防疫成績,卻未能列在其他國家當波解封名單,除了政治問題外,個人認為,我們應該要在此次疫情席捲全球之慘況下,台灣雖沒有大型社區感染,但要藉由部份高危險族群進行血清抗體檢測,以了解社區感染的程度。

以下綜合整理有關解封及後續如何追蹤的個人看法:

◆根據台大公共衛生學院副院長陳秀熙每週舉辦的記者會在5月31、6月1日及6月8日這三次中曾指出,疫情趨緩,何時解封,可以依據解封係數來決定,其解封指數={確診人數/﹝康復人數 x(1-致死率)﹞}-1,如果在1以下,就可以考慮解封。台灣到6月7日為止為0.049,在全球已感染186個國家排名第8名,成績極佳,在6月7日解封,可以說是相當安全,德國0.151亦非常理想(德國雖解封係數比我們稍高,但德國的醫療量能及照護水準優於我國),義大利也已逐漸改善,解封指數0.656,至於法國(2.178),印度(1.139),美國紐約(3.07),都大於1,未達解封標準,所以,解封係數對於解封與否,相當有幫助(見圖一及表一)。

 

 

 

 

◆至於是否需要對部分族群進行血清抗體檢測,國內各單位好像有不同的意見,先前疫情指揮中心強調沒有普篩的必要性,但根據6月1日報導:台大公衛學院將和彰化縣衛生局合作進行萬人血清抗體檢測,台大公衛學院副院長陳秀熙及彰化縣衛生局局長葉彥伯均表示,這個檢測並非要進行全面篩檢,而是為了解社區感染的程度。

也可以作為萬一有下一波疫情來襲時,可以做擬定防疫策略的參考,彰化縣確診病患人數不多,但曾發生第一例本土案例(案例8),第一位死亡案例及二位邊境管制缺口造成的群聚感染,所以考慮進行此項合作,先以確診個案、居家隔離者開始,依序是居家檢疫(共4000名)或境外旅遊史者、第一線醫護人員、空服服人員、八大行業及長照機構照護者及住民,以及外籍移工健康檢查,預計在五個月內共檢查1萬人,並非所謂全面普篩,如此有助釐清台灣新冠肺炎的盛行率,也可解疫苗需求的急迫性,不同族群是否產生持續的免疫力,也可了解如何解除社交距離等問題(如表二)。

在國內有關「維持社交距離」首先由台大公衛學院建議,之後在全國疫情期間,非常落實執行,是成功的典範,最近在國際知名《Lancet》醫學雜誌亦證實,在過去SARS及MERS及這次COVID-19維持社交距離之觀察性研究,經調整其他變項後發現,增加社交距離可下降82%(62~91%)之感染。

 

 

 

新冠肺炎醫療用藥,真的能解疾治病嗎?

自從疫情開始蔓延,美國范德比爾特大學(Vanderbilt Univ.)醫學中心兒童感染科主任德尼森博士(Mark Denis)是鑽研SARS及MERS之病理學家,馬上與吉德利公司(Gilead Sciences)合作,於2020年1月開始選用瑞德西韋以「恩慈療法」的方式提供給病患使用。

另外,緊接著在3月展開兩項人體臨床試驗,結果發現對重症新冠肺炎有效,美國食藥署快速核准重症者使用,日本亦相繼專案核准使用(今年5月7日),台灣食藥署亦於5月29日有條件核准於重症者使用,到目前為止,據聞此藥對中度症狀患者更有效,值得期待。

在此疫情延燒期間,世界各地研究機構都積極展開相關解藥的研發,其解藥基本上可分三大類,第一類是尋找像瑞德西韋,可以干擾與阻止病毒複製;第二類是阻擋新冠病毒侵入細胞,或抑制病毒與宿主細胞的細胞膜融合;第三類是滅弱免疫系統的過度反應,抑制「細胞素風暴」發生。根據Milken研究中心估計,截至6月9日止有233種試驗藥物,其中有50幾種已進入臨床試驗,但療效未知,茲分述如圖二及表三。

 

綜上所述,針對新冠肺炎的醫療用藥非常多樣,作用機轉也不盡相同,不管在臨床前或臨床試驗中,都有不錯的效果,相信將來一定可以陸續問世,造福新冠肺炎病患。

疫苗研發,問世有望嗎?

截至6月9日,根據Milken研究中心統計,一共有161種相關疫苗的開發,其中大部分採用以基因為基礎的研發方式,傳統研發疫苗的做法已趨減少,茲分述如下:(圖三)

 

1.DNA質體疫苗:所謂質體(plasmid)是一種小型環狀分子,這個方法的優點是如果病毒突變了,只要更新已突變的新冠病毒棘蛋白的藍圖就可以了。

目前應用在人體上進展緩慢,主要原因是這種疫苗難以通過細胞膜進而接觸細胞內的胞器;但最近已有改良技術,美國賓州Inovio製藥公司多年前已研發出MERS的DNA質體疫苗,這次他們也用同樣研發平台發展COVID-19疫苗,但其作用需要轉錄成RNA,才能產生棘蛋白抗體(spike protein antibody),因此,現在很多科學家採用直接把基因藍圖放至RNA,即所謂RNA疫苗。

2.RNA質體疫苗:RNA疫苗是把由脂質包裹住的RNA注射人體,因脂質是脂肪分子,能夠輕易地進入細胞,研究顯示RNA疫苗在人體引發的抗體方面優於DNA質體疫苗,而且有較強的免疫反應,所需劑量較少。

美國麻州Moderna公司已在3月16日啟動第一期臨床試驗,但RNA疫苗有一些缺點,包括會被體內酵素快速分解RNA以及溫度高會破壞RNA。美國FDA於5月29日核准mRNA-1273疫苗,進入第二期臨床試驗,其臨床結果有待驗證,也許會有令人滿意的結果,如成功,預計在12月可提供民眾施打。

3.載體疫苗:是利用病毒或細菌為載體,分為複製型或非複製型兩種。載體疫苗可誘導體液性和細胞性免疫,另外,還具有天然黏膜免疫反應。

近年來快速發展,有多種載體可以選擇,如腺病毒等,在對COVID-19疫苗開發具有優勢。美國嬌生公司已於3月30日由美國食藥署核准小規模臨床試驗,如果成功,美國政府預計撥10億美元支持,可能在今年9月進行之大型臨床試驗,至於牛津大學利用黑猩猩腺病毒為載體之疫苗,已於4月23日開始進行第一、二期臨床試驗,預計9月可能可用於民眾接種。

4.滅活病毒疫苗:為最典型的疫苗形式,易於製造且能引起非常良好的體液性免疫。主要透過甲醛、β丙內酯和紫外線3種滅活方式。雖可誘導高濃度的中和抗體,但T細胞免疫反應偏弱,另外製作過程中需要大量活病毒,存有生物安全的風險,所以要格外謹慎。

5.次單位疫苗:是由純化的重組蛋白構成,非常安全,誘發極佳的黏膜免疫,但不能有效產生細胞毒殺T細胞,要與其他疫苗合併使用;由於免疫抗原性弱,要設計成多聚體或類似病毒顆粒,再加上使用佐劑,才能提高免疫抗原性。

6.滅毒疫苗:有研究顯示此等疫苗存在較大的生物安全風險(Bioharzad),目前暫不建議用於COVID-19疫苗開發,目前全球只有3個研發計劃。

綜合上述,Dr.Mulard A.在今年《Lancet》醫學雜誌發表疫苗研發情形,他將國際上已進入臨床第一期以上臨床試驗之研發單位做一個簡表,如表四。

疫苗的製程及面臨的困境

整個抗新冠肺炎疫苗的開發流程,包括(1)抗原表位(epitope)的篩檢與設計,(2)動物實驗及人體實驗,(3)安全性及有效性及有效期間的評估,(4)上市後的安全監控等四個階段。

一般而言耗時、耗錢、耗人力,有時為了因應此次全球大流行,加速研發、加快核准,往往會在上市後的安全監控疏忽或未做充分詳細的評估,尤其疫苗是提供給健康人做疾病預防之用,安全性的要求門檻極高。

特別在2002年及2003年之SARS流行而研究SARS疫苗,結果發現如候選疫苗對病毒產生的抗體不是中和抗體,反而會引起抗體依賴增強效應(antibody-dependent enhancement, ADE)(圖四),其產生之抗體如果不是中和性抗體,其Fc段會與巨噬細胞(或單核球、樹狀突細胞)之Fc受體結合,使SARS病毒可以感染不含ACE2受體之巨噬細胞(及單核球或樹狀突細胞)結合,反而強化病毒的感染。

此種現象在登革熱病毒、HIV、伊波拉及此次研發COVID-19之疫苗可能有類似情況存在,另外,有一種與疫苗相關性增強呼吸道疾病,(Vaccine-Associated Enhanced Respiratory Disease, VAERD),乃因疫苗產生之抗體無法中和病毒,反而使大量病毒與抗體產生免疫複合物之沈積,並與補體激活,產生過敏發炎反應而使病情加重。

因此,研發COVID-19疫苗應要特別注意防止ADE與VAERD的發生,所以對於抗原的選擇非常重要,盡量減少非中和抗體誘導區,要選擇棘突蛋白的S1區域或受體結合區域(RBD)。

另外,COVID-19疫苗的設計需要顧及全身性免疫,包括細胞免疫、體液免疫及黏膜免疫,所以,將來也許要考慮多種不同平台的疫苗研發,或採用不同途徑的接種,才能獲得更好的效果;有鑑於此,在5月29日美國極具權威《Science》(科學)醫學雜誌報導,美國國家衛生院、美國國家過敏與傳染病研究院,鼓勵產官學合作平台、產學界、學術界及政府要合作,才能達成此項研發疫苗的任務,即所謂ACTIV加速開發模式。

另由比爾蓋茲創始之CEPI(流行病防範及創新聯盟,為世界性對抗傳染流行病研發疫苗之非營利組織)。此次對抗COVID-19亦資助澳洲、美國Inovio及Novavax生技公司研發,並與GSK大藥廠合作;而在國內中研院廖俊智院長於2月3日已用「開放科學」的精神,成立「學研單位COVID-19合作平台」做相關之合作研究,台灣疫苗國家隊亦在2月7日啟動疫苗研發包括國衛院在內,投入胜肽、DNA、重組病毒及次單等四種疫苗之研發。

另外,國內如高端疫苗、國光生技公司等也在疫苗研發行列中,集全國菁英聚焦多種類型的疫苗研發,希望腳步加快,並積極與國際合作,以達成「疫苗開發」的重大使命。

與病毒共處,是保護地球、永續發展最佳策略

從去年年底,新冠肺炎在武漢發生以來,已超過5個多月了,截至6月24日統計,已造成全球超過900萬人確診,將近50萬人死亡,更在6月21日,單日新增超過18萬3020例確診病例,創下新高記錄。是病毒的傳播速度最快、感染範圍最廣、控制難度最高的重大公共衛生事件;全世界各研究機構均卯足全力推動「藥物」及「疫苗」的研發,當我們對病毒相關資訊知道越多時,我們不知道的相對更多,所以我們沒有鬆懈的本錢,秋冬也許又有第二波,將來也許像流感,有季節性的流行。

此次疫情的肆虐,改變了人類的生活模式,也改變了人類社交活動的型態,更使我們體驗到,醫療防疫、生技產業與生醫研究,對國家安全有極深層的影響。當疫情趨緩要開始要思考,如何回歸正常生活,如何進行醫療與科技大整合?

如何創造新機會,化危機為轉機,是我們要嚴肅面對的問題,我們深知病毒早已存在地球上,他們的數量、種類、適應能力遠比人類更強,應該思考謙卑共生,戒慎防範、敬而遠之,就像二十世紀初開發中美洲引起黃熱病,八十年代開發非洲雨林導致愛滋病,對大自然過度開發、恣意獵殺及捕食野生動物,反而使病毒產生疫病源源不絕接踵而至,此次COVID-19自不例外,所以思考與病毒和平共處,應是保護地球、永續發展之最佳策略,最後寫下我個人的總結如下:

獵殺、捕食、濫伐 → 生態失衡

耗能、增碳、污染 → 自然反撲

疫病、恐慌、死亡 → 人類浩劫

篩劑、解藥、疫苗 → 三箭齊發

抗疫、醫療、紓困 → 三管齊下

尊重、戒慎、共生 → 保護地球

關懷、謙卑、互信 → 重獲新生

延伸閱讀:
張金堅:鑑古知今:從SARS到COVID-19
疫情趨緩仍必須勤洗手! 5大時機要洗上1分鐘才算乾淨

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