2019年07月01日 17:29

潘懷宗／藥物是否有療效　你的腸道菌決定？

▲藥物是否有療效，你的腸道菌決定？（圖／pixabay）

▲藥理學是研究藥物在人體內作用的道理。（示意圖／pixabay）

文／潘懷宗博士

我是醫學院藥理學教授，醫學科學家，不是藥師也不是醫師，藥理學是研究藥物在人體內作用的道理，其中藥物的藥效及對人體產生的副作用，都是研究的重點，藥理學家早期就知道，每個人的年齡、身體有無疾病，和同時服用的藥物會影響藥效和副作用，近年來更進一步發現許多食物也會與藥物產生交互作用，影響藥物在人體內的作用，如：服用statin類降膽固醇類藥物時，應避免與葡萄柚汁併服; 服用抗凝血劑 (warfarin），應避免大量食用富含維生素K的球芽甘藍等等。此外，個人體質的不同，大家也都毫無異議的認為會造成藥效差異，但只是不知如何預測不同個體對同一種藥物會有什麼不同的藥效與反應，自從人類基因解碼後，這種研究個體間差異-也就是根據基因多型性（genetic polymorphism）的藥效差異-稱為基因藥理學（pharmacogenomics）。依據檢測不同個體間基因多型性與藥物間的關係，進而發展制定個人化藥物（personalized drugs）的治療方式，造福更多人。

然而，近日《科學》期刊的一篇研究報告，重磅衝擊了藥理學界，除了上述影響藥效的諸多因素外，竟然每個人的腸道微生物，也會大大影響藥效和副作用。為什麼明明是同一種藥，有人吃了對改善病情的效果很好，但有人吃完後療效卻不顯著，甚至有很強的副作用呢？沒想到服用藥物後療效的差異，竟然與腸道微生物間存在著密不可分的相關性！這是以前藥理學家們沒有重視的事。

2019年6月14日《科學》（Science）期刊，刊出一篇由哈佛大學化學系教授巴爾斯科斯（Emily Balskus）和美國加州大學舊金山分校微生物暨免疫學教授騰堡（Peter Turnbaugh）共同發表的文章，證明腸道微生物”吃”掉了帕金森氏（Parkinson's disease）病人的藥物，使得不同患者間療效波動幅度極大，藥效無法預測，甚至副作用增強。

▲藥物是否有療效，你的腸道菌決定？（圖／pixabay）

▲服用藥物後療效的差異，竟然與腸道微生物間存在著密不可分的相關性！（示意圖／pixabay）

同年（2019）6月3日刊登在《自然》（Nature）期刊，刊出耶魯大學微生物學系谷德曼（Andrew Goodman）教授的一項研究報告，發現利用76種常見腸道微生物，來研究271種常用藥物是否被腸道菌所影響，結果顯示，其中超過三分之二的藥物至少會被一種腸道細菌所代謝（吃掉），進而顯著降低藥物作用的濃度。研究人員也發現，每種腸道菌都可以代謝11~95種藥物。

之前，2017年6月4日美國微生物學會年度會議在阿拉巴馬州紐奧良市舉行，紐約阿爾伯特愛因斯坦醫學院格斯理（Leah Guthrie）教授發現治療大腸癌的藥物---伊立替康（開普拓，艾力），在某些患者中可以引起嚴重腹瀉，其原因是因為腸道菌會反向操作肝臟解毒功能，增加藥物的毒性反應。之前的動物實驗就發現，β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidases）會改變伊立替康和其他類似藥物之化學結構，將藥物轉變成肝臟難以代謝的毒性化合物。

此外，哈佛大學巴爾斯科斯教授早期在2014年3月發表在《腸道微生物》（Gut Microbes）期刊的研究報告也發現腸道微生物會影響特定藥物的作用方式，像是在結腸中發現的遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）可以使心臟衰竭用藥-毛地黃（digoxin）失去活性。

▲藥物是否有療效，你的腸道菌決定？（圖／pixabay）

▲研究人員也發現，每種腸道菌都可以代謝11~95種藥物。（示意圖／pixabay）

綜上所述，腸道微生物影響藥效的情況非常顯著，因此讓我們就以發表在《科學》期刊的最新研究為例來讓大家了解，腸道菌是如何影響藥效的。首先，該篇研究報告發現，已經用了超過半個世紀治療帕金森氏病人的左多巴（levodopa,L-dopa）藥物，在抵達腦部前，早已被腸道菌群給吃掉近一半！

帕金森氏症是一種好發在60歲以上長者的退化性神經疾病，全世界約有1% 60歲以上的人，受到帕金森氏症困擾（約700萬），最有效的治療藥物就是左多巴，理想情況是，左多巴服用後，在小腸被吸收，之後穿過血腦障壁（blood-brain barrier）（註一）抵達大腦，並在大腦中經由酵素轉變成神經傳導物質---多巴胺（dopamine），藉以提升帕金森氏病人腦中多巴胺濃度之不足，進而改善運動不能的症狀。

但病人服藥後，實際狀況卻是僅有1%~5%的左多巴會穿過血腦障壁，順利進入大腦，產生藥效，原因是它會在腸道中提前被轉變成多巴胺，而多巴胺除了本身無法穿透血腦障壁外，也會造成病人嚴重的腸胃道疼痛症狀及心律不整等副作用。所以長久以來，患者們在使用左多巴的同時，還必須同時服用另一個抑制藥物卡比多巴（carbidopa），專門抑制左多巴在腸道中提前轉變成多巴胺，期望它乖乖進入大腦。但即便是使用卡比多巴後，仍然有56%的左多巴不知去向，藥理學家一直納悶，不知道原因。

▲藥物是否有療效，你的腸道菌決定？（圖／pixabay）

▲病人服藥後，實際狀況卻是僅有1%~5%的左多巴會穿過血腦障壁，順利進入大腦。（示意圖／pixabay）

之前曾有研究發現，病人在使用抗生素後，就有顯著增強左多巴在病人體內的療效，暗示腸道菌可能參與其中，所以哈佛大學教授決定對這些腸道菌一探究竟，尋求真相。首先進入腸道菌目前已建立的DNA資料庫，搜尋找到糞腸球菌（Enterococcus）和乳酸桿菌（Lactobacillus）中存在大量酪胺脫羧酶（tyramine decarboxylase），而這個酵素就會使得左多巴在腸道被消化成多巴胺，再接著進行實際共同培養後確定，糞腸球菌是真正吃掉藥物的主要元兇。

查出糞腸球菌是元兇之後，巴爾斯科斯教授進一步瞭解到原先阻止人類酵素在腸道把左多巴變成多巴胺的藥物卡比多巴，並不能阻止糞腸球菌吃掉左多巴藥物，所以才會仍有將近56%的左多巴藥物被糞腸球菌在腸道轉變成多巴胺，問題來了，怎麼解決這個問題？因為使用抗生素來殺死糞腸球菌，雖然是一種方法，但會產生兩個大問題，一是糞腸球菌不見了，不知會對腸道功能產生何種改變，二是使用抗生素也會殺死其他腸道菌，這又會造成更多問題。所以使用抗生素絕對不是一個解決問題的好方法。厲害的是，哈佛大學化學系竟然合成出了另一個藥物AFMT（(S)-α-fluoromethyltyrosine），非但能夠只封住糞腸球菌的嘴巴（阻止它把左多巴變成多巴胺），同時還不會影響糞腸球菌的生存，實在是劃時代的貢獻。因此，這篇發表在《科學》的研究論文，奠定了它的學術研究價值。

綜上結論，藥物對每個人所產生的療效不同，原因有很多，包含年齡、性別、同時服用的藥物和飲食習慣，當然也包含遺傳基因的不同。由於我們的腸道微生物所擁有的基因數目，比我們人類本身的基因數目還要多出150倍。而這些不同的基因就會產生大量且不同於人類的酵素，進而影響藥效。《科學》期刊的這篇研究，不僅為左多巴個體差異療效提供了答案，同時也可以更加精準控制帕金森氏藥物的療效，更對降低毒性提出了解決辦法。將來我們也可以透過每個人的糞便菌群，來預測藥物的療效。

▲藥物是否有療效，你的腸道菌決定？（圖／pixabay）

▲藥物對每個人所產生的療效不同。（示意圖／pixabay）

科學真的是日新月異，腸道菌的研究也是一日千里，經常刷新了我們的眼界，唯有持續的吸收醫學新知，才能與時俱進喔！

註一、所謂血腦障壁是指大腦被一層緊密的毛細血管壁（內皮細胞）與神經膠質細胞所形成的屏障所覆蓋，這個屏障位於血漿與腦細胞之間，屬於半通透性（semi-permeable），僅允許某些物質（如胺基酸、氧、葡萄糖、水）穿透，能夠選擇性的阻止某些物質（通常是有害物質）由血液進入大腦組織。