新冠肺炎病毒會突變嗎?會長存地球嗎?



圖文/張金堅教授提供

根據聯合國世界衛生組織及美國約翰•霍普金斯大學(The Johns Hopkins University)統計,全球新冠肺炎確診病例截至7月27日已有16,230,427人確診,並造成649,538人死亡。北美洲、拉丁美洲和歐洲各占約25%,亞洲與中東分別各占11%及9%,尤其歐洲礙於經濟壓力,在疫情尚未平息就放寬防疫限制並施行解封措施。

很多國家疫情反彈,疫情並無趨緩跡象,加上中國北京於6月11日突然出現第二波新冠狀病毒疫情蔓延,中國國家疾病預防控制中心於6月18日公布病毒基因組序列數據,發現3組6月11日採集到的樣本帶有D614G突變。

根據美國兩個科學團隊指出,此病株相較原來病毒,有更強的傳染性,更容易侵入人體細胞。不禁讓我們聯想到這樣的RNA病毒,真是詭譎多變、陰險狡猾,一直找自己的活路,每隔一段時間就進行突變,更易傳染至人類,到底此病毒如何突變呢?傳染力增強還是減弱?會不會長存於地球?人類體內的免疫機轉如何因應,正是本文所要探討與了解的重要議題。

新冠肺炎病毒之崛起及變異始末

經歷2020年1月9日中國疾病預防控制中心公布並解出全長基因組序列,全世界相關學者與機構紛紛投入研究,有一組織叫「全球共享流感數據倡議組織(GISAID)」,是全球最大的病毒基因資料庫,積極收集各國研究機構送來的病毒株,提供全世界專家學者研究的共享平台。

眾所認知RNA病毒比起DNA病毒極不穩定,出現突變機率較高。在2020年3月31日,中國科學院期刊《國家科學評論》發表由北京大學生命科學學院生物信息中心研究員陸劍在103個COVID-19進行全基因組分析,發現149個突變點,病毒已演化成L及S亞型。其中有3例是台灣樣本,2例為新的L型,1例是屬於較老的S型(與蝙蝠來源的冠狀病毒較相似),國內專家學者認為RNA病毒突變符合正常流行病學的規律,對於一個世界最長單鏈之新型RNA病毒(3萬個鹼基對)經過一段時間累積149個突變點並非意外。

對新冠病毒而言,其在宿主中快速複製,傳播過程中,隨機突變會在基因體中累積,這種隨機突變可以幫助追蹤病原體的傳播,並了解其傳播途徑和動態。

在國內,中研院院長廖俊智取自「GISAID之資料庫」也積極分析全球2000多株病毒的基因序列後,在四月下旬,將病毒分為6大型,並發現此項觀察性研究,呈現出病毒突變量與致死率呈現正相關,隨著時間的推移有增加的趨勢。廖院長指出,此六大型包括亞洲一、亞洲二、歐洲一、歐洲二、美洲及大洋洲/亞洲型,不同分型可以由13個主要的突變印記區分,這13個突變印記之興衰,也許與各病毒株之消長及傳染力及致命率息息相關,其真正原因有待進一步研究。尤其台灣的病毒變異性不低,照說疾病嚴重性較高,但在台灣致死率卻偏低,這也許是樣本數太低,導致結果較難判讀。

更值得重視的是,上面提到北京最近疫情是D614G突變病毒,此突變病毒是由美國斯克里普斯研究中心(Scripps Research Institute)病毒專家Hyeryun Choe發現D614G突變,會讓病毒的棘蛋白(Spike protein)增加,並使蛋白更加穩定,更容易侵入人體細胞。另外,紐約基因組研究中心,Neville E. Sanjan團隊發現如果有D614G突變,會讓病毒感染人體宿主細胞的能力提升了2.4至7.7倍,此項研究尚待更多臨床數據支持。

總之,新冠病毒的變異是會越來越多,這是必然的。因為到目前已感染超過一千萬人,且已傳播世界各角落、各人種,試想病毒已侵入多少人體細胞,受感染細胞越多,它在細胞內的複製總和數目多,其變異率就越高,甚至對受感染個人,也可能同時產生不同的變異。截至目前為止,根據GISAID及AI新創公司圖策智能(Graphen) 執行長林清詠博士分析,到目前為止共收集56,214位病人病毒株,以每週約有一個至二個能流傳變異的速度在演化,病毒可依發生時程及分布地區分為八大類,始祖是所有病毒變異起點A,A又分A1及A2,之後陸續演化出B、C、D、E、F、G、H(圖一、表一)。

A與B早在去年12月就出現,H直到2月19日才被發現,原始A類目前已減少至400株左右,而最晚出現變異株如G.H.則居多,(圖二)。



綜上所述,眾所周知,新冠RNA病毒相較於DNA病毒較不穩定,因此容易不停變異,目前科學家尚無法得知病毒會在哪個時間變異,至於中研院團隊認為變異越多,傳播力越強,疾病嚴重度越高,也不盡然,但可以確認的是新冠病毒會不停地演化,一般相信會長存在地球上,很難消失。研究病毒的演化過程,追溯來源探討其傳染力與病毒仍是大家關注的重點。

為何COVID-19比SARS可怕?

新冠病毒因其表面的棘蛋白(spike protein, 簡稱S蛋白)在電子顯微鏡下看起來像是皇冠週圍的凸起裝飾而得名。此S蛋白可分S1及S2兩部分,S1負責與人體細胞之ACE2(第二型血管收縮素轉化酶)受體結合,S2負責與人體細胞膜融合,S1與S2之間有一剪切位可被人體細胞表面之蛋白酶叫Furin(弗林) 剪切,S1與S2分開後,S2馬上與人體細胞融合,然後病毒就進入人類細胞內。

而在此S1與S2間之剪切位,只有新冠病毒特別會多出獨特的PRRA序列 (編號681-684),加上編號685之R,共有三個R,R是帶正電的精胺酸,在短短五個胺基酸中帶有的精胺酸三個正電,可以進行高效率的蛋白質剪切,造成在無症狀或潛伏期時亦有能力感染人類,此等新冠病毒剪切位之特別構造,是其他六種人類冠狀病毒所沒有的,它能快速使新冠病毒緊緊與人類細胞融合在一起,輕易進入細胞,並且進行複製工作(圖三),所以傳染力特強,比SARS可怕。



新冠病毒來襲身體如何啟動免疫機制?

(1)人類對抗病毒之先天性免疫

當新冠病毒侵入人體時,先天免疫反應(Innate Immunity)馬上啟動,是身體之對抗病毒入侵的第一防線,主要是當病毒感染肺部上皮細胞時,肺部上皮細胞會釋出第一型及第三型干擾素,另外亦會觸發一系列之細胞激素,如促炎性腫瘤壞死因子(TNF-α)、介白素-1(IL-1),IL6和IL-18也會被釋放。

到目前為止,第一型及第三型干擾素被公認是對抗病毒最重要的細胞激素,而後像TNF-α等則會增加後天性免疫反應(Adaptive Immunity),以強化抗病毒功能,如果此等防禦機制應用得當,則病毒就被殲滅,病人就不致有症狀,當然不會造成嚴重的肺炎(圖四)。


(2)人類對抗病毒之後天性免疫

另外,當病毒入侵人體免疫反應亦會啟動,體內天然殺手細胞(NK cell)會殺滅被病毒感染的細胞,以遏止病毒傳播並產生上述之干擾素,防止病毒複製,而後巨噬細胞會將病毒的特殊抗原呈現給T細胞及B細胞,以活化毒殺性T細胞去攻擊並殺滅被病毒感染的細胞,並使細胞產生抗體與病毒結合,中和病毒,使病毒失去再感染其他細胞的能力。

這些被病毒活化的T細胞及B細胞,有些可能會成為記憶性的細胞,若人體再次碰上同樣病毒入侵,人體的免疫系統可藉由這些記憶性的免疫細胞,快速產生一定量的抗體中和病毒,也同時產生大量的毒殺性T細胞可殺死病毒及被病毒感染的細胞。如果病毒無法複製,那麼病毒被完全清除而恢復健康(圖五) 。


(3)為什麼會有嚴重的症狀發生?

人體有先天性與後天性免疫系統,為什麼還是無法遏止病毒感染,反而造成嚴重肺炎或其他嚴重症狀?一般認為因為新冠病毒是一種全新的病毒,人體尚無法辨識,當然無法快速產生大量的干擾素來抑制病毒複製,無法製造中和性抗體,亦無法馬上衍生出毒殺病毒的T細胞,加上在人體潛伏期或無症狀時就有相當數量的病毒,會利用飛沫傳給其他人。根據文獻證實無症狀病人有人認為高達40%至45%,這些人往往疏於防範,會在人群當中變成感染根源(表二)。

 


此外,根據此篇來自《內科學年刊》(Annals of Internal Medicine)由佛羅里達州Scripps轉譯醫學研究中心Dr.Topol之綜述論文指出,此等無症狀確診者,有大於14天的期間具有傳染力,並建議對此族群進行擴大病毒檢測;很可惜在台灣沒有統計這方面的資料,無法呈現到底在台灣有多少百分比是無症狀確診者。

最令人擔憂的就是,此病毒會產生細胞激素風暴(Cytokine Storm);所謂細胞激素風暴,就是當病毒不斷的侵入,而且在人體細胞(如肺部上皮細胞)大量複製的時侯,這些病毒的蛋白質如ORF3等,會提升宿主發炎途徑的活化,持續不斷地產生誘發肺炎上皮細胞分泌大量之細胞激素,如介白素1-β(IL-1-β)、IL-6(介白素IL-6)、IL-18(介白素IL-18)、腫瘤壞死因子(TNF)及很多種促發炎因子及各種發炎因子,而這些因子或激素會招引更多的發炎細胞(包括巨噬細胞及嗜中性白血球)聚集到被感染的肺部上皮細胞,而且產生更大量的促發炎激素及發炎因子,如此惡性循環使得肺部受到細胞浸潤、水腫、損傷乃至纖維化,有時造成肺部功能永遠受害。

加上有些發炎因子會造成肺部組織中微血管內皮細胞受損,穿透性增加,造成滲漏,大量液體積存於肺泡內造成換氣不良,攝氧不足,引起急性呼吸窘迫症侯群(ARDS),必須入住I.C.U,使用呼吸器,另外亦有文獻指出會造成肺部血管之微小血栓,造成供血不足,甚或致命(圖六)。

 


新冠病毒會消失嗎?還是長存地球?

根據最近的報導,及各國專家學者的預測,大部分都認為有些國家雖然疫情減緩,但在美國仍持續延燒,印度新增確診病例創新高,澳洲本來疫情緩和,卻在七月初確診人數突增,被迫再度封鎖維多利亞省及新南威爾斯省省界,日本東京病例已連續多天每天新增至100位以上的確診個案,似乎意味著全世界疫情仍未緩和,雖然死亡率有稍降,康復人數占所有確診人數的比率亦有上升,但仍不能大意。

特別最近239位知名科學家聯名發表公開信,認為新冠病毒不只飛沫感染,不排除有空氣傳染的可能。台灣疫情確實控制得非常成功,但大家一致的看法均認為新冠病毒不可能在地球消失。

根據美國哈佛大學公共衛生學院的統計及預測:

(1)新冠病毒至少會與人類共存至2025年,或更久。

(2)疫苗的作用及效能可能不如預期。

(3)人體產生對抗病毒的抗體,其存在的時間決定將來COVID-19之流行及爆發情形,例如抗體有效期如為40週,則每年會爆發一次流行;如抗體有效期為2年,則每隔2~3年會有一次大流行。

所以一定要思考與病毒共存共處之道,目前很多國家都有解封及返回職場的規劃,世界衛生組織、美國及歐盟均有不同的規範與建議,個人認為歐盟之建議,與國內國情較符合,特別將其規定列表(如表三),供讀者參考。

 




結語

包括SARS及MERS,加上此次COVID-19,讓人類深刻體認到病毒的頑劣與高傳染性,特別此次新冠病毒的蔓延與侵襲,造成空前的浩劫,使我們重新省思人類與病毒的互動與共生的重要性,我們要謙卑地體認,病毒比人類在地球上存在更久,數量遠多於人類,適應環境能力更強,我們的策略應該以和為貴,與病毒相敬如賓、和平共處。

當然要停止病毒傳播,仍得使用疫苗,但研發仍需要時間,而且疫苗能否足量供給給70多億人口中每一位尚未感染的人,否則新冠肺炎將會有第二、第三波等季節性傳播,或變成區域性的流行,所以我們還是期待疫苗的高效用加上自然免疫力能保護更多人。雖然新冠病毒仍繼續存在,但我們深切期盼它不再是危害全人類的瘟疫。

延伸閱讀:

張金堅:新冠肺炎疫情趨緩,醫療沒有鬆懈本錢
張金堅:鑑古知今:從SARS到COVID-19
 

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