潘懷宗/mRNA治療癌症或當做疫苗的關鍵步驟 高分辨率顯微鏡全都看透透

▲mRNA、醫師、醫生。(示意圖/123RF)
▲科學界其實早在20多年前就開始著手研發mRNA技術。(示意圖/123RF)

文/潘懷宗 博士、陽明交通大學醫學院兼任教授

新冠肺炎肆虐以後,輝瑞/BNT和莫德納的信使核糖核酸疫苗(mRNA)迅速相繼推出,並表現亮眼,於是乎,mRNA的知名度在讀者心目中如雲霄飛車般竄升,目前已幾達無人不知、無人不曉的地步。然而,科學界其實早在20多年前就開始著手研發此項技術,且BNT成立於2008年,莫德納成立於2010年,當時均鮮有人知。mRNA除了可以做為病毒疫苗之外,它還可以做為治療特定難纏的癌症、預防癌症復發以及阻止遺傳上有癌症傾向的人罹患癌症(癌症疫苗)的一項利器,因此,mRNA技術將會是人類治療疾病無窮的希望和曙光。

首先,不論是當成疫苗或是治療疾病,都必須先教導我們的免疫系統認識敵人並且能夠摧毀敵人,兩者之間不同的僅僅是,疫苗對抗的敵人還沒有進入體內,而治療疾病所對抗的敵人已經在體內蹂躪我們了,如此而已。認識敵人當然先要把敵人抓起來讓免疫系統瞧上一瞧,但若把敵人整隻抓來,太大隻且太麻煩,所以,針對新冠病毒的標靶蛋白質(它的武器;也就是刺突蛋白)所設計出來的mRNA,就是病毒武器的製造藍圖,由於這張藍圖很脆弱、很容易毀損,因此科學家必須先將此藍圖(mRNA)包裹在一個脂質奈米顆粒中(Lipid nanoparticles),予以保護起來,但即便是這樣,疫苗仍需要冰凍在-80℃(輝瑞)或-20℃(莫德納)的條件下,以防毀壞變質,溫度的要求比一般疫苗來得高。

▲mRNA、新冠疫苗。(示意圖/123RF)
▲mRNA。(示意圖/123RF)

問題來了,當我們要對付癌細胞這個敵人的時候,我們並沒有像新冠病毒一樣有共同的標靶蛋白質(刺突蛋白)可以讓免疫細胞辦認,因為每種癌細胞中的DNA突變都不相同,甚至每位病患的個人化癌細胞突變也都有所差異,所以當癌症發生時,必需先將病患個人的腫瘤DNA拿到手,然後利用電腦找出和其本身正常細胞不同的獨特突變位置,然後再製作出只針對這位病患,這個癌症的獨特治療用mRNA,最後再放入脂質奈米顆粒中,用針注射到手臂的肌肉裡面去,如此一來,就能敲響警鐘,震聾啟聵,提醒免疫系統,積極製造武器(抗體),訓練特種部隊(毒殺型T細胞),專門擊殺一直欺瞞免疫系統的這隻可惡癌細胞。非常感謝科學上的突飛猛進,目前只需要4到8周的時間,用於治療癌症的個人化獨特mRNA就能設計出來,厲害吧!

▲mRNA、新冠疫苗。(示意圖/123RF)
▲新冠疫苗。(示意圖/123RF)

當用針垂直刺入手臂肌肉後,將含有mRNA的脂質奈米顆粒推入後,由於針刺是一個傷口,於是吸引大批的免疫細胞過來看看究竟,其中有一個白血球特殊兵種(樹突細胞)會把這個奇怪的、包裹著mRNA的脂質奈米顆粒先吞進細胞內(內吞作用,Endocytosis),重點來了,如果吞進來大多數的mRNA都能夠最後順利進入細胞質內的製造工廠(核糖體,Ribosome),那麼我們就可以製造出非常多的,可以辦認癌細胞的標靶蛋白質,直接送去軍團本部(淋巴結),給兵工廠參謀官(B細胞)和將軍們(T細胞)研發武器和訓練特殊打擊部隊使用,就因為免疫系統有了清楚且獨一無二的瞄準目標,因此,廓清癌細胞,完全康復,就能迅速完成。

綜上所述,一個mRNA治療技術的成功與否,顯然和三個重點有關,第1 是拿到獨特的標靶蛋白質DNA序列,設計成mRNA後,給免疫系統有正確的攻擊目標。第2是製造出能夠保護好mRNA的脂質奈米顆粒,且不會引起嚴重的身體副作用,第3是送進去的mRNA能夠順利進入細胞質的工廠,製造出標靶蛋白質給免疫細胞辨識。

▲▼為出清即將到期莫德納疫苗,衝高新冠疫苗覆蓋率,衛福部與超商通路全聯家樂福合作,在全台部分銷售據點開設疫苗接種站。免預約隨到隨打,還有禮盒獎品贈送,此舉果然吸引大批民眾前來接種站施打疫苗。圖為家樂福板橋店12/9,民眾排隊等待接種莫德納疫苗現況。(圖/記者湯興漢攝)
▲民眾接種疫苗。(圖/記者湯興漢攝)

2021 年 12 月 9 日德國馬克斯普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所(MPI-CBG)澤瑞爾主任(Marino Zerial)及其團隊,和英國阿斯特捷利康(AstraZeneca)藥廠合作,使用高分辨率顯微鏡詳細觀察包裹在脂質奈米顆粒中的mRNA,從打入肌肉後,一直到進入細胞質的所有過程,成果已發表在《細胞生物學雜誌》的國際期刊上。藥廠主要是提供了脂質納米顆粒,研究結果顯示打入肌肉後的mRNA 必須經過一段漫長的旅程,如果仍然完好無缺,才能發揮功用,相當不容易。首先,mRNA是在封閉的脂質奈米顆粒中,當顆粒被樹突細胞吞進去後,就會被送到細胞質的的隔離艙中,叫做胞內體(Endosome),這就好像太空船一樣,先要確定一下有沒有帶壞人進來,才能進入太空船內(細胞質),此時,雖然mRNA 已經在細胞質的內部,但卻被兩層膜所困住,即奈米脂肪顆粒膜和胞內體的外膜。mRNA的重大挑戰是如何逃離這兩個屏障到達細胞質,然後進入細胞內的工廠(核醣體),提供標靶蛋白質的藍圖,製造出標靶蛋白質。科學家們早就知道只有極小部分的mRNA分子能夠逃出到達細胞質中,主要是因為被樹突細胞吞進來的東西,有下列幾種不同的命運。首先,如果在隔離艙中被認定無害後,且內吞物質對細胞有利用價值,就會進一步被運送到物流中心(Early Endosome),像貨物一樣,再分配到細胞內的各個目的地。但如果沒有利用價值的話,後期胞內體(Late Endosome)就會循環回到細胞膜表面,再把它們吐出去(Exocytosis),但先前內吞進來的一小段細胞膜就留在膜上再利用,超有效率。但假如是被認定有害,拍謝,直接送去肢解中心(Lysosomes)大卸八塊,所得到的肢體碎片,就拿來當作營養零件,佩服造物者的神奇吧!該論文的第一作者資深科學家帕拉馬西瓦姆博士(Prasath Paramasivam)說道,通過單分子顯微鏡技術,他們是全世界第一次看到細胞質胞內體吞進去含mRNA的奈米顆粒,同時還觀察到 mRNA 逃逸兩層膜的整個過程,非常精采,像武俠片劇情一樣。

▲mRNA、新冠疫苗、單分子顯微鏡、顯微鏡、醫師、醫生。(示意圖/123RF)
▲現在科技讓專家觀察到,細胞質胞內體吞進去含mRNA的奈米顆粒。(示意圖/123RF)

整體而言,由於被包在脂質奈米顆粒中的mRNA,要先跑出奈米顆粒,然後再從胞內體(亦即隔離艙中)逃逸到細胞質,通過兩層膜的關卡,成功的機率其實非常低,所以目前用於 mRNA的疫苗或治療的遞送系統需要給予較高劑量,但是,當科學家們藉由進一步的觀察,更加了解 mRNA 的動向以及它如何逃離胞內體的詳細過程後,我們就能夠開發出更好的載體,以較低的劑量實現更有效率的遞送,如此一來,不僅僅是治療效果可以大大的增加,同時也可以降低副作用,讀者以為如何呢?

註1:馬克斯普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所(MPI-CBG)是指由馬克斯·普朗克學會運作的許多研究所之一,截至2019年1月,全世界總共有86家,大部分位於德國,少數位於歐洲其他國家和美國,運作財源主要是由德國聯邦政府科研部及在地邦政府各出資一半。

Journal Reference:

1. P Paramasivam, C Franke, M Stöter, A Höijer, S Bartesaghi, A Sabirsh, L Lindfors, MY Arteta, A Dahlén, A Bak, S Andersson, Y Kalaidzidis, M Bickle, M Zerial. Endosomal escape of delivered mRNA from endosomal recycling tubules visualized at the nanoscale. Journal of Cell Biology, 2022; 221 (2) DOI: 10.1083/jcb.202110137

關鍵字: 潘懷宗

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