潘懷宗/阿茲海默症新藥:侖卡奈單抗(Lecanemab)

▲▼示意圖,老人,獨居,疫情,年長,高齡,社會,關愛,健康,照顧,陪伴,醫療(示意圖/123RF)
▲台灣65歲以上老人中,每13位就有一位失智。(示意圖/123RF)

文/潘懷宗博士 藥理學教授

根據世界衛生組織在2021年的失智症全球現狀報告,全世界有5,500萬名的失智者,預估到2050年將成長到1億3千9百萬人。台灣方面,依內政部2022年人口統計,合併衛福部的流行病學調查結果,在4,085,793位的65歲以上現有老人中,罹患失智症的有307,931人,比率為7.54%,也就是說65歲以上老人中,每13位就有一位失智。失智的原因很多,其中最大宗的是阿茲海默症,約佔50~60%,科學研究顯示,阿茲海默症患者的大腦內會異常聚積一種天然存在的物質:β-澱粉樣蛋白(簡稱Aβ),這種物質長期聚積,愈來愈多且愈大後,也會有tau蛋白磷酸化,造成tau蛋白糾結,這些毒性蛋白質都會破壞主管記憶的神經細胞(乙醯膽鹼神經),最後造成神經細胞死亡並失智。目前,還沒有治愈這種疾病的方法,雖然陸續有藥物問世,但都只能改善記憶力減退的現象,無法阻止甚至治癒疾病,因此科學界急需發展新的藥物,以便能解決日益嚴重且巨大的「未滿足需求」,進而減輕患者及其家屬的沉重負擔。

早期治療阿茲海默症的藥物,像是(1)「乙醯膽鹼酶抑制劑」(愛憶欣、憶思能、利憶靈等等),主要是針對“殘存”的乙醯膽鹼記憶神經,所能分泌出能夠傳遞記憶訊號“極低量”的乙醯膽鹼分子,讓它們不要太快被酵素代謝掉,進而改善阿茲海默症的失智現象。另外一個藥物為(2)「麩氨酸受體拮抗劑」(憶必佳或威智),主要是想在Aβ毒性的持續摧殘之下,盡量減少麩氨酸可能造成之“附加性”的神經毒性,但並非是針對元凶Aβ。其餘有關症狀治療的藥物,像是抗思覺失調的藥物和抗憂鬱藥,在此就不予贅述。

從2003年以來,近20年的時間裡,製藥界積極開發抗體藥物,希望利用抗體能夠準確抓住腦中Aβ聚積物的特性,進而引起免疫細胞的注意,並吸引它們前來吞噬和清除這些聚積物,以便保護神經細胞不再遭受摧殘。雖然立意良好,但前仆後繼,耗資幾十億美金後,卻一直沒有進展,直到2021年6月,美國食品和藥物管理局(FDA)才首先核准了第一個抗體藥物:「阿杜卡努單抗」(Aducanumab),但由於其在臨床試驗中的臨床效益並不明顯,因此批評與爭議的聲音不曾中斷。接著,2023年1月同樣遵循加速審批途徑,FDA又再批准了第二個抗體藥物「侖卡耐單抗」(Lecanemab;美國品牌名稱LEQEMBI™)100 mg/mL,用於治療阿茲海默症,此藥在臨床試驗中,減緩了阿茲海默症患者27%認知能力的下降,效果比預先設定的20%,更加令人滿意。至此,除了傳統的兩種藥物外,市面上也有了兩個抗體類藥物可以供阿茲海默症患者選擇。

▲人體試驗、臨床試驗、藥物、試驗、人群。(示意圖/123RF)
▲臨床試驗中,「侖卡耐單抗」減緩了阿茲海默症患者27%認知能力的下降。(示意圖/123RF)

科學家進一步想要瞭解,同樣都是抗體類藥物,為什麼「阿杜卡努單抗」 和「侖卡耐單抗」在臨床效益上,會有著如此顯著的差異(一個沒有明顯的效益,另一個卻有下降27%的好成績)呢? 為了回答這一問題,我們就必須引用今天的主角論文,那就是2023年5月10日由哈佛大學醫學院暨布萊根婦女醫院神經內科教授塞爾科醫生(Dennis Selkoe)所做的研究,他們發現在腦中至少有兩種類型的Aβ,一種是可溶於水且小型聚集的Aβ(稱之為‘原纖維’Protofibrils或‘寡聚體’Oligomers),它可以自由漂浮在腦脊髓液中,移動並散播出去,擴大破壞神經功能和造成神經細胞死亡的範圍。另外一種是不可溶於水且大型聚集的Aβ,此類型的Aβ是不能移動的。目前已知「不可溶/大型聚集的Aβ」不具擴散性且毒性較小,而「可溶/小型聚集的Aβ」則具有高度的擴散性且毒性較大,這些小型聚集的斑塊,除了可以在大腦中自己形成外,也可以從已經存在的大型澱粉樣斑塊上脫落下來,自由漂浮擴散出去後,再進一步聚集成大型的澱粉樣斑塊,殘害大腦。答案來了,「阿杜卡努單抗」的作用是中和腦中「不可溶/大型的Aβ」聚積物,而「侖卡耐單抗」則是中和在腦脊髓液中,自由漂浮的「可溶/小型的Aβ」,雖然最後都是可以阻止大腦中大型澱粉樣斑塊的形成,但是,顯然的,「侖卡耐單抗」可以更有效地去除Aβ澱粉樣蛋白的積聚,並且可以防止其散播出去,縮小影響範圍,此項重要的研究成果才剛剛發表在《神經元》的國際期刊上。另外,它的ARIA(澱粉樣蛋白相關成像異常)註1副作用的發生率,比起「阿杜卡努單抗」要低得多,這是我們在人類歷史上,第一次擁有了一種藥物,可以真正的治療阿茲海默氏症,除有效減緩患者的認知能力下降外,副作用也比較低。

「侖卡耐單抗」的推薦劑量為 10 mg/kg,每兩週靜脈注射一次(日本衛材公司也已經在評估皮下給藥的劑量),在藥物治療前後,建議使用MRI定期監測ARIA的副作用,常見的不良反應為頭痛(14%)、ARIA(10%)、咳嗽(9%)和腹瀉(8%)。

本論文第一作者、布萊根婦女醫院的神經學家斯特恩教授說道, 我們將「可溶/小型聚集的Aβ」從去世的病患腦中分離出來後,進行識別原子/分子結構,如此一來,才能讓患者和藥物開發人員知道, 「侖卡耐單抗」究竟是與什麼東西結合,如何結合。想想看,當我們更加了解敵人後,才會更容易地打敗他們。接下來,該團隊已經計劃,進一步觀察這些「可溶/小型聚集的Aβ」在大腦中詳細的傳播擴散過程,並研究免疫系統如何對這些有毒物質做出免疫反應。科學研究也表明,大腦免疫系統對Aβ的反應是阿茲海默症發展的關鍵部分。人類征服阿茲海默症的時刻,將指日以待。

註1: 澱粉樣蛋白相關成像異常(ARIA)是使用抗體藥物,來降低澱粉樣蛋白療法的一個重要不良副作用,因此在治療期間的監測和管理至關重要。 ARIA 最常見的是大腦區域暫時性腫脹/積液(ARIA-E),通常會隨著時間的推移而消退。有些人還可能在腦內出現小出血點(ARIA-H)並伴有腫脹。雖然大多數 ARIA-E 患者沒有症狀,但有些人可能會出現頭痛、意識模糊、頭暈、視力改變和噁心等症狀。ARIA的產生原因尚不清楚,但可能是因為,當抗體與腦中積累的 Aβ 結合後,就會導致血管壁的完整性喪失,於是會向周圍組織產生滲漏,ARIA通常發生在治療的早期,治療後期則風險會降低。

參考文獻:

1. Andrew M. Stern, Yang Yang, Shanxue Jin, Keitaro Yamashita, Angela L. Meunier, Wen Liu, Yuqi Cai, Maria Ericsson, Lei Liu, Michel Goedert, Sjors H.W. Scheres, Dennis J. Selkoe. Abundant Aβ fibrils in ultracentrifugal supernatants of aqueous extracts from Alzheimer’s disease brains. Neuron, 2023; DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.007

分享給朋友:

推薦閱讀

「愛愛後腰痠」網急求救! 許藍方吐關鍵:強的人不會

「愛愛後腰痠」網急求救! 許藍方吐關鍵:強的人不會

你有激戰後這裡痠、那裡痛的經驗嗎?有網友哀號求救,「做愛之後腰都會很痠,停了幾天就好。」對此,最美性學博士許藍方表示,這不是腎臟問題,關鍵在於缺乏運動導致核心肌群無力,一旦腹部肌肉沒力量,就會靠腰部肌肉來代償,因而導致腰痠。並直言會腰痠的男性,通常比較沒有運動習慣,「太強的人基本上不會腰痠」。

2024年04月14日 19:42

隆乳後不敏感了...醫曝:3到6個月恢復 網友歪樓:割包皮呢?

隆乳後不敏感了...醫曝:3到6個月恢復 網友歪樓:割包皮呢?

「究竟隆乳之後,多久才能開機使用?」有網友在網路論壇當中提出了這個問題,結果釣出有網友歪樓回應:「那如果割包皮,要多久才能開機」?對此專業醫師給了答案。

2024年04月14日 17:29

「1種耳鳴聲」恐與心血管有關 一圖看差異:你是「嗡嗡or咚咚」聲?

「1種耳鳴聲」恐與心血管有關 一圖看差異:你是「嗡嗡or咚咚」聲?

你有沒有遇過耳朵裡像是有心跳的「咚咚」聲音?這可能是搏動性耳鳴。搏動性耳鳴是什麼?耳鼻喉科胡皓淳主治醫師說明,搏動性耳鳴就像耳朵裡有個小時鐘在跳動,這種感覺通常和你的心跳是一致的。它不像普通耳鳴那樣是持續的嗡嗡聲,而是有節奏的,就好像你能聽到自己的脈搏在耳邊敲打一樣。

2024年04月14日 17:24

古月粉也驗出蘇丹紅!食藥署邊境再加嚴 逐批查驗擴至35號列香辛料

古月粉也驗出蘇丹紅!食藥署邊境再加嚴 逐批查驗擴至35號列香辛料

蘇丹紅風波再起!台中市食品藥物安全處昨公布業者自主檢驗「古月粉」檢出「蘇丹4號」,衛福部食藥署副署長林金富表示,該案件正在溯源追查中;國內從3月底已經針對辣椒粉相關2號列進行蘇丹紅等禁用色素逐批查驗,本次事件後,正研擬擴大逐批查驗至35號列,將香辛料、調味醬等都納入,但還有待研檢組開發檢驗方法。

2024年04月14日 16:37

24歲女只是喉嚨痛!竟慘罹皮膚癌 7個月後走了

24歲女只是喉嚨痛!竟慘罹皮膚癌 7個月後走了

美國紐約一名年僅24歲的舞者艾拉(Ayla Eilert),自2021年5月開始感到喉嚨痛,且舌頭上出現潰瘍,4個月後確診罹患鱗狀細胞癌,儘管她立即接受了部分舌頭切除、放射、化學等治療,不過癌細胞已經轉移到她身體的13個部位,最終仍不敵病魔病逝。

2024年04月14日 15:53

寶林案最後一批檢體「廚師住家相關全陰性」 王必勝:不會變成懸案

寶林案最後一批檢體「廚師住家相關全陰性」 王必勝:不會變成懸案

寶林茶室最後一批檢驗結果出爐,衛福部次長王必勝今(14)日公布,越籍代班廚師住家最後27件環境檢體結果仍都是陰性;等於整起案件相關個案33人檢驗出邦克列酸,但是食材、環境檢體屬於陰性。不過王必勝強調,這絕對不是懸案,仍很明確是邦克列酸食物中毒事件,只是目前相關檢驗告一段落,後續則會由檢調司法機關來進一步判定。

2024年04月14日 15:04

醫急警告「2件事」:腸病毒將進入流行高峰期!

醫急警告「2件事」:腸病毒將進入流行高峰期!

「中區腸病毒將進入流行高峰期!」急診兒科醫師黃士倫示警。他表示,過去疫情期間幾乎看不到腸病毒的蹤跡,然而在疫情時代後孩子們終究得面對「免疫負債」所帶來的威脅,並強調噴酒精不能殺腸病毒,必須以肥皂勤洗手;另外,大人也千萬別把「小孩吃過的食物」拿來嚐,若不慎被感染「也是很痛的」。

2024年04月14日 15:02

睡不好跟甲基化代謝有關!醫揭5大生活習慣不良恐致失衡

睡不好跟甲基化代謝有關!醫揭5大生活習慣不良恐致失衡

經常面臨睡不好的困擾,醫師指出,甲基化代謝異常可能是一大原因,如果甲基化不足會使神經傳導物質的合成受阻,導致褪黑激素減少,進而發生白天精神不振,晚上難以入眠的狀況。甲基化代謝非常受生活和飲食習慣所影響,如果有5大不良習慣,應該及時改善。

2024年04月14日 13:32

不是還年輕!從「4個痘痘位置」看健康警訊

不是還年輕!從「4個痘痘位置」看健康警訊

痤瘡,俗稱青春痘,是最難纏又擾人的皮膚病之一。有些青春痘擦藥就會好,有些則是連擦藥、吃抗生素都沒有效,一再復發。不過,青春痘並不是難以根治的皮膚疾病,中醫也能幫幫忙。令人好奇的是,為什麼有些人容易長青春痘,有些人卻不容易?吳宛容中醫師表示,依據長痘痘的部位不同,可反映我們的身體狀況。

2024年04月14日 12:01

北市聯醫陽明院區火災後無空調!院方:今日上午7時全數恢復運作

北市聯醫陽明院區火災後無空調!院方:今日上午7時全數恢復運作

北市聯醫陽明院區於上周三(10日)上午發生火警,起火點為空調機房,半小時後火源順利撲滅,無人受傷,然而近日有病患家屬向媒體投訴,至今空調仍未修好,只能靠電扇和大冰塊降溫。陽明院區副院長今(14)日說明,經全力搶修,空調系統已於上午7時許全面恢復運作。

2024年04月14日 10:51

留言版