2023年06月30日 06:43

潘懷宗／阿茲海默症新藥：侖卡奈單抗(Lecanemab)

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▲台灣65歲以上老人中，每13位就有一位失智。（示意圖／123RF）

文／潘懷宗博士　藥理學教授

根據世界衛生組織在2021年的失智症全球現狀報告，全世界有5,500萬名的失智者，預估到2050年將成長到1億3千9百萬人。台灣方面，依內政部2022年人口統計，合併衛福部的流行病學調查結果，在4,085,793位的65歲以上現有老人中，罹患失智症的有307,931人，比率為7.54%，也就是說65歲以上老人中，每13位就有一位失智。失智的原因很多，其中最大宗的是阿茲海默症，約佔50~60%，科學研究顯示，阿茲海默症患者的大腦內會異常聚積一種天然存在的物質：β-澱粉樣蛋白（簡稱Aβ），這種物質長期聚積，愈來愈多且愈大後，也會有tau蛋白磷酸化，造成tau蛋白糾結，這些毒性蛋白質都會破壞主管記憶的神經細胞（乙醯膽鹼神經），最後造成神經細胞死亡並失智。目前，還沒有治愈這種疾病的方法，雖然陸續有藥物問世，但都只能改善記憶力減退的現象，無法阻止甚至治癒疾病，因此科學界急需發展新的藥物，以便能解決日益嚴重且巨大的「未滿足需求」，進而減輕患者及其家屬的沉重負擔。

早期治療阿茲海默症的藥物，像是（1）「乙醯膽鹼酶抑制劑」(愛憶欣、憶思能、利憶靈等等)，主要是針對“殘存”的乙醯膽鹼記憶神經，所能分泌出能夠傳遞記憶訊號“極低量”的乙醯膽鹼分子，讓它們不要太快被酵素代謝掉，進而改善阿茲海默症的失智現象。另外一個藥物為（2）「麩氨酸受體拮抗劑」(憶必佳或威智)，主要是想在Aβ毒性的持續摧殘之下，盡量減少麩氨酸可能造成之“附加性”的神經毒性，但並非是針對元凶Aβ。其餘有關症狀治療的藥物，像是抗思覺失調的藥物和抗憂鬱藥，在此就不予贅述。

從2003年以來，近20年的時間裡，製藥界積極開發抗體藥物，希望利用抗體能夠準確抓住腦中Aβ聚積物的特性，進而引起免疫細胞的注意，並吸引它們前來吞噬和清除這些聚積物，以便保護神經細胞不再遭受摧殘。雖然立意良好，但前仆後繼，耗資幾十億美金後，卻一直沒有進展，直到2021年6月，美國食品和藥物管理局（FDA）才首先核准了第一個抗體藥物:「阿杜卡努單抗」（Aducanumab），但由於其在臨床試驗中的臨床效益並不明顯，因此批評與爭議的聲音不曾中斷。接著，2023年1月同樣遵循加速審批途徑，FDA又再批准了第二個抗體藥物「侖卡耐單抗」（Lecanemab；美國品牌名稱LEQEMBI™）100 mg/mL，用於治療阿茲海默症，此藥在臨床試驗中，減緩了阿茲海默症患者27%認知能力的下降，效果比預先設定的20%，更加令人滿意。至此，除了傳統的兩種藥物外，市面上也有了兩個抗體類藥物可以供阿茲海默症患者選擇。

▲人體試驗、臨床試驗、藥物、試驗、人群。（示意圖／123RF）
▲臨床試驗中，「侖卡耐單抗」減緩了阿茲海默症患者27%認知能力的下降。（示意圖／123RF）

科學家進一步想要瞭解，同樣都是抗體類藥物，為什麼「阿杜卡努單抗」和「侖卡耐單抗」在臨床效益上，會有著如此顯著的差異（一個沒有明顯的效益，另一個卻有下降27%的好成績）呢? 為了回答這一問題，我們就必須引用今天的主角論文，那就是2023年5月10日由哈佛大學醫學院暨布萊根婦女醫院神經內科教授塞爾科醫生（Dennis Selkoe）所做的研究，他們發現在腦中至少有兩種類型的Aβ，一種是可溶於水且小型聚集的Aβ（稱之為‘原纖維’Protofibrils或‘寡聚體’Oligomers），它可以自由漂浮在腦脊髓液中，移動並散播出去，擴大破壞神經功能和造成神經細胞死亡的範圍。另外一種是不可溶於水且大型聚集的Aβ，此類型的Aβ是不能移動的。目前已知「不可溶／大型聚集的Aβ」不具擴散性且毒性較小，而「可溶／小型聚集的Aβ」則具有高度的擴散性且毒性較大，這些小型聚集的斑塊，除了可以在大腦中自己形成外，也可以從已經存在的大型澱粉樣斑塊上脫落下來，自由漂浮擴散出去後，再進一步聚集成大型的澱粉樣斑塊，殘害大腦。答案來了，「阿杜卡努單抗」的作用是中和腦中「不可溶／大型的Aβ」聚積物，而「侖卡耐單抗」則是中和在腦脊髓液中，自由漂浮的「可溶／小型的Aβ」，雖然最後都是可以阻止大腦中大型澱粉樣斑塊的形成，但是，顯然的，「侖卡耐單抗」可以更有效地去除Aβ澱粉樣蛋白的積聚，並且可以防止其散播出去，縮小影響範圍，此項重要的研究成果才剛剛發表在《神經元》的國際期刊上。另外，它的ARIA（澱粉樣蛋白相關成像異常）註1副作用的發生率，比起「阿杜卡努單抗」要低得多，這是我們在人類歷史上，第一次擁有了一種藥物，可以真正的治療阿茲海默氏症，除有效減緩患者的認知能力下降外，副作用也比較低。

「侖卡耐單抗」的推薦劑量為 10 mg/kg，每兩週靜脈注射一次（日本衛材公司也已經在評估皮下給藥的劑量），在藥物治療前後，建議使用MRI定期監測ARIA的副作用，常見的不良反應為頭痛（14%）、ARIA（10%）、咳嗽（9%）和腹瀉（8%）。

本論文第一作者、布萊根婦女醫院的神經學家斯特恩教授說道，我們將「可溶／小型聚集的Aβ」從去世的病患腦中分離出來後，進行識別原子／分子結構，如此一來，才能讓患者和藥物開發人員知道，「侖卡耐單抗」究竟是與什麼東西結合，如何結合。想想看，當我們更加了解敵人後，才會更容易地打敗他們。接下來，該團隊已經計劃，進一步觀察這些「可溶／小型聚集的Aβ」在大腦中詳細的傳播擴散過程，並研究免疫系統如何對這些有毒物質做出免疫反應。科學研究也表明，大腦免疫系統對Aβ的反應是阿茲海默症發展的關鍵部分。人類征服阿茲海默症的時刻，將指日以待。

註1：澱粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）是使用抗體藥物，來降低澱粉樣蛋白療法的一個重要不良副作用，因此在治療期間的監測和管理至關重要。 ARIA 最常見的是大腦區域暫時性腫脹／積液（ARIA-E），通常會隨著時間的推移而消退。有些人還可能在腦內出現小出血點（ARIA-H）並伴有腫脹。雖然大多數 ARIA-E 患者沒有症狀，但有些人可能會出現頭痛、意識模糊、頭暈、視力改變和噁心等症狀。ARIA的產生原因尚不清楚，但可能是因為，當抗體與腦中積累的 Aβ 結合後，就會導致血管壁的完整性喪失，於是會向周圍組織產生滲漏，ARIA通常發生在治療的早期，治療後期則風險會降低。

參考文獻:

1. Andrew M. Stern, Yang Yang, Shanxue Jin, Keitaro Yamashita, Angela L. Meunier, Wen Liu, Yuqi Cai, Maria Ericsson, Lei Liu, Michel Goedert, Sjors H.W. Scheres, Dennis J. Selkoe. Abundant Aβ fibrils in ultracentrifugal supernatants of aqueous extracts from Alzheimer’s disease brains. Neuron, 2023; DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.007