2023年07月30日 08:03

潘懷宗／疫苗可以讓乳癌在2030年消失嗎？

▲乳癌、示意圖、治療、復發。（示意圖／123RF）
▲圖希博士的願望是能夠消除乳癌這種疾病。（示意圖／123RF）

文／潘懷宗博士　藥理學教授

位於美國加州聖荷西市的阿尼克薩生物科學公司（Anixa Biosciences）和俄亥俄州克利夫蘭診所，下設勒納研究所（Lerner Research Institute）的免疫學家圖希博士（Vincent Tuohy），雙方共同合作開發乳癌疫苗，並於2021年開始進行第一期臨床試驗。這是圖希博士近二十年來的研究成果，可惜圖希博士沒有看到它上市，就已經於2023年1月份撒手人寰，享年74歲。目前該試驗負責人為克利夫蘭診所腫瘤科的巴德醫生（G. Thomas Budd），圖希博士的願望是能夠消除乳癌這種疾病。

利用疫苗來喚醒免疫系統，進而保護人類免受疾病的侵害(預防)，是醫學界對抗癌症的終極目標，就像是人類消除了小兒麻痺症（即:脊髓灰質炎）和天花一樣。但不幸的是，截至目前為止，針對癌症的預防性疫苗幾乎尚未有突破性的成功。

疫苗的設計有許多種方式，像是將完整的病原體（病毒或細菌）經減毒／滅活後呈現給人體，讓免疫系統識別整個病原體並學會攻擊和摧毀它，同時產生對該病原體的長期記憶，這樣一來，往後幾個月或幾年後，當這個人碰到該病原體時，免疫系統就會做出有效攻擊，不至於生病。然而，癌症卻是另外一回事，因為癌細胞是由自己的細胞突變所產生的，因此兩者相似度很高，僅有些微的差異，所以我們的免疫系統有時很難區別出癌細胞，尤其是當年齡增長後，本身的免疫系統也會開始變弱，當這些脫逃、單一的癌細胞，躲在身體的某個角落，癌子癌孫，愈生愈多，達到臨界數量後，它們就會變成腫瘤（癌症），現階段最小能被偵測到的腫瘤（約0.7 公分直徑大小），裡面已經有3.5 億個癌細胞了。

▲乳癌、示意圖、治療、復發。（示意圖／123RF）
▲乳癌位居台灣女性癌症發生率第1名。（示意圖／123RF）

近年來，由於科學界對免疫系統和癌細胞特性的更加了解後，於是期望能夠訓練免疫系統，在癌細胞形成腫瘤之前就先針對單一癌細胞，予以個個擊破，就地殲滅。克利夫蘭診所已故的圖希博士就剛好發現了一種叫做α-乳白蛋白的特殊蛋白質，它僅在女性哺乳時存在於健康的乳腺組織中，並在停止哺乳後就會消失，而且，α-乳白蛋白也從不存在於體內其他的細胞裡面。但是，非常特別的是，它就會出現在許多類型的乳癌細胞中，包括一種高侵襲性且致命的「三陰性乳癌」。研究發現，70~80%的「三陰性乳癌細胞」均會產生過多的α-乳白蛋白。所以這支乳癌疫苗的設計原理，就是把α-乳白蛋白當作是免疫細胞攻擊的靶點，當會產生 α-乳白蛋白的乳癌細胞開始出現時，免疫系統就會殲滅他，不會讓他們有機會長成腫瘤。所以這是一種蛋白質疫苗，也是一種非常老式的技術，疫苗裡面含有兩個主要成分，一個是生產並純化後的α-乳白蛋白，另一個是刺激免疫系統的「佐劑」，當把它們注射入人體後，就可以教導免疫系統把含有α-乳白蛋白的細胞當成敵人，只要發現，立即殲滅。

這次的第一期臨床試驗，包含兩個階段: Ia和Ib，Ia已經在2年前開始，估計應該在今年底（2023）完成，主要目標是觀察已完成治療但有高復發風險的三陰性乳癌病患（約有40%的復發率），同時確定給予患者的適當劑量，並藉以優化人體對疫苗的免疫反應。截至目前為止（幾乎達到治療後5年的時間），所有參與試驗的15位女性患者（其中還包含三名晚期患者），都接受了三次疫苗接種，每次間隔兩週，居然沒有一位女性復發，這樣的試驗數據真的“非常令人鼓舞”。

真實案例. 戴維斯女士（Jennifer Davis），她是一名來自俄亥俄州里斯本的 46 歲護士，於2018年2月首次發現乳房有腫塊，雖然做了乳房X光檢查，且進行了超音波和切片檢查，但都沒有發現癌細胞。但她仍然感覺到有些事情不對勁，因為腫塊在長大，因此又於同年9月份，進行了第二次的切片檢查。結果不幸罹患了第二期的三陰性乳癌，但尚未擴散到身體的其他部位。於是開始接受化療和雙側乳房切除術，隨後又進行了26輪的放射治療，由於治療的副作用，使她三天內體重掉了七磅，手指甲和腳趾甲都脫落了。

▲乳癌、示意圖、治療、復發。（示意圖／123RF）
▲定期乳癌篩檢，早期發現，早期治療。（示意圖／123RF）

所有療程結束後，她的病情得到緩解，因為擔心復發，遂前往該州最好的診所 -- 克利夫蘭診所尋求進一步的協助，並在那裡聽說了這種乳癌疫苗，但因為那時候尚未通過臨床試驗申請，於是耐心等待，最後終於在2021年10月獲准加入了Ia階段的臨床試驗，成為全世界第一個接受這支乳癌疫苗的人，當時她的癌症已經緩解接近三年了。她告訴記者說，就像接種流感疫苗一樣，除了注射部位出現腫塊外，沒有任何明顯的副作用。一般患有這種復發機率很高的三陰性乳癌患者，總是會擔心復發，身心上的疲勞和壓力，相當沉重。但是在接種疫苗後，雖然戴維斯女士不知道自己是否產生了免疫反應，卻自我感覺變成了“無敵星星”，因此不再像以前那樣每天都在擔心復發的問題，像是: 今天頭疼，我有腦轉移了嗎？現在她只會去吃一顆止痛藥，然後就沒事了。目前她的身體和精神都比以往任何時候都要好，甚至沒空去理它，因為有三個孩子（1男2女）和一個媽媽需要她關心和照顧，她每天都充滿希望和快樂。她希望疫苗能夠盡快上市，因為每個婦女都應該得到它。

由於Ia期試驗結果很好，克利夫蘭診所已於2023年初啟動了第二階段臨床試驗（Ib期），負責人腫瘤科巴德醫生將招募6~12名從未罹患過三陰性乳癌，但由於遺傳因素而面臨極高罹患風險的女性，且這些女性自願接受預防性雙側乳房切除，即使她們當時完全健康，藉以降低日後患乳癌的風險，研究人員計畫在手術前就為這些女性接種疫苗。然後觀察安慰劑組和疫苗組中各有多少女性患上乳癌，並加以比較。當然，最理想的狀況是疫苗組中沒有人或極少數女性罹患乳癌，而安慰劑組中則是有正常比例的女性患上乳癌。克利夫蘭診所早先用小鼠做了完全相同的實驗，經過基因工程改造小鼠出生後，如果你不去管它們，它們就會自動罹患乳癌，而這些小鼠中有一半接種了疫苗，另一半則進行了對照。在動物研究中，大約有一千隻老鼠接受了疫苗注射，竟然是100% 接種疫苗的小鼠沒有罹患乳癌，而所有對照組的小鼠都罹患了乳癌。但是在人類的臨床試驗中，你不可能看到像動物一樣的100%反應，雖然我們希望人類也能有100%的預防率，由於小鼠們被關在同一類型的籠子裡（環境），餵食相同的食物，所以變數較少，比較好控制，但人類則完全不同，變數非常多，不過即使在未來的人體試驗中達到了80%或90%的預防率，那仍然是相當驚人的，這部分的臨床試驗預計在2023年底完成。

相信讀者會想知道，這支乳癌疫苗到目前為止，為什麼僅針對三陰性乳癌進行試驗，答案是: 它比較惡性，對女性的威脅也較大，雖然三陰性乳癌如果能夠及早發現，治愈率仍然很高，但問題是它會迅速、悄無聲息地傳播到身體的其他部位，此時就只有12%的患者能活過五年。三陰性乳癌約佔所有乳癌的12~15%，它是治療上最具挑戰性的一種乳癌。所謂三陰性乳癌（Triple-negative breast cancer），是指乳癌細胞對於雌激素受體、黃體素受體以及人類表皮生長因子受體-2 （HER2）的蛋白檢測均呈現陰性，這意味著三陰性乳癌比其他類型的乳癌，在治療藥物的選擇上，僅有少數的選擇，因為癌細胞沒有使荷爾蒙療法或HER2標靶藥物發揮藥效的受體或蛋白質，大約 40% 的一至三期三陰性乳腺癌患者在治療後（五年內）會復發。

開發成功一種疫苗通常需要數年時間，兩階段的臨床一期試驗，在2023年底全部結束後，研究人員將招募數百名女性，並嘗試招募來自不同種族背景的女性參加臨床二期的試驗，同時也將關注安全性，並評估一些額外的功效指標。最後是臨床三期試驗，將是大型、多中心、跨國試驗，且將招募數千名女性進行測試，用以確保從安全角度來看，沒有遺漏某些類型的女性。科學家預測，大約五年內，疫苗將為像戴維斯女士這樣患有三陰性乳癌並擔心復發的人上市。約7年後，也就是2030年，它應該可以發展出適用於所有女性，包括從未患過乳癌的女性，來當作預防疫苗，也就是在女性決定不再生育後為她們接種疫苗，通常情況下，大多數女性在40歲時就已經完成生育任務了，或者一些更早年齡的女性決定不再撫養孩子時，就可以更早地接種這支疫苗。負責疫苗開發的阿尼克薩生物科學公司，首席執行官庫馬爾先生（Amit Kumar）告訴記者，同樣的疫苗開發策略，也可以應用到其它部位的腫瘤。也就是說，只要發現某種特殊的蛋白質不會在正常健康的組織中表達，而僅僅只是在腫瘤中表達，科學家就可以變更設計，讓疫苗去攻擊新的蛋白質靶標，這樣就能用來治療其他的癌症。包括該公司正在開發的卵巢癌疫苗，大家對癌症疫苗的期待，應該可以寄予厚望。

參考文獻:
1. 英國每日郵報健康網路版，2023年7月14日，記者Caitlin Tilley報導，題目為: Breast cancer vaccine “could eliminate disease by 2030”: 15 women who survived aggressive tumors are still in remission up to five years later after receiving experimental shot — now doctors believe a cure is in sight.