2023年10月30日 11:48

潘懷宗／植入自行供電、供氧的胰島細胞控制糖尿病

▲膽固醇、食物、美食、健康、魚肉。（示意圖／123RF）
▲飲食控制也是血糖控制一環。（示意圖／123RF）

文／潘懷宗藥理學教授

第1型以及部分第二型的糖尿病患者，需要自行注射胰島素來控制血糖，縱使再小心謹慎，也仍然無法媲美活體胰臟的功能，特別是在運動過後或飯前飯後，更遑論偶而大餐後，當血糖波動範圍較大時，很難將血糖都控制在理想範圍內。因此，移植胰臟是最完美的做法，先不談手術的困難度，光是要找到可供移植的胰臟，就非常困難，同時還要擔心術後的排斥作用。現階段科學界發展出所謂的「人工胰臟」註1，雖然在血糖控制上，比起自行注射，來得更加精準，但仍然是需要把儀器穿戴在身上，且需定期更換偵測血糖的針頭貼片，以及重新填裝耗盡的胰島素。

其實，比「人工胰臟」更好的選擇是移植胰島細胞進入人體，當活的胰島細胞偵測到患者血糖水平變動時，就會主動調節，幾乎和天然胰臟有著異曲同工之妙，但卻可以省略高難度器官移植手術和捐贈器官稀少的諸多障礙。因此，當患者移植了來自人體屍體的胰島細胞後，就可以實現血糖的長期穩定控制，這樣的技術稱之為「細胞療法」(Cell Therapy)，只是，患者仍然必須服用免疫抑制藥物，以防止身體排斥所植入的異體細胞。

▲注射、打針、疫苗。（圖／123RF）
▲部份糖尿病患者需要自行注射胰島素來控制血糖。（示意圖／123RF）

科學家絞盡腦汁後，於是想到，若把移植的細胞先封裝在一個生物體相容的裝置內，並使用免疫隔離膜來防止宿主免疫細胞的識別和攻擊，這樣一來，就不需要服用免疫抑制藥物，更不必忍受藥物的副作用，同時也可以讓細胞移植成功率大幅提高，這樣的技術就叫做「封裝細胞療法」(Encapsulated Cell Therapy)。此療法解決了排斥問題，卻又發現，由於植入的裝置畢竟與體內正常的組織不同，裡面的胰島細胞缺乏微血管系統提供氧氣，再加上，宿主的異物反應會導致植入物周圍形成緻密的纖維化包囊，進一步將它們和體內正常組織隔離，於是產生缺氧現象。缺氧時又會有另外兩個問題需要考慮，第一是它限制了植入皮下的使用方式，因為皮下部位的血管密度和液體交換能力，都比腹膜腔內或肝臟內來得差很多，選擇植入皮下時，就會增加失敗率和裝置的使用壽命。另外，更重要的是，缺氧也限制了裝置內的細胞植入的密度，舉例來說: 糖尿成人病患的治療劑量約需要350,000個胰島當量(IEQ)，也就是說，裝置內的胰島細胞堆積密度若小於500 IEQ/cm2 ，那你的總植入裝置的尺寸就會大於 1,400 cm2 ，體積太大會造成無法植入。但如果細胞密度高，又缺氧時，就很容易導致細胞死亡，更何況是氧氣需求量極高的胰島細胞。所以，「封裝細胞療法」想要成功的另一個挑戰，就是必須找到可靠、充足且持續長久的氧氣供給。

許多嚐試都已經做過，包括裝置內含有一個氧氣艙，但顯然需要定期重新裝載氧氣，不甚理想。另外也有開發出裝置內含可以產生氧氣的化學試劑，但這些化學試劑就算撑得再久，最終也會有用完的一天。沒想到，2023年9月刷亮了大家的眼睛，麻省理工學院整合癌症研究所的克里希南教授(Siddharth Krishnan)，同時也是波士頓兒童醫院的麻醉科醫生，發表了一篇重磅論文在《美國國家科學院院刊》上，吸引了國際媒體的注意。

克里希南教授將「生物電子學」與「封裝細胞療法」互相結合，開發出全世界第一個無線、無電池、自行供電/供氧、免疫隔離胰島細胞裝置（O2-Macrodevice），由於供氧充足，故可以裝載入夠治療劑量的高密度胰島細胞（約 1,000 個胰島細胞/cm2），供體內使用。今天這篇論文裡面，給小鼠使用的裝置與美國25分錢幣(Quarter)大小一樣(圖1)，未來用在人體的，將會是一片口香糖的大小。

▲免疫隔離胰島細胞裝置。（圖／翻攝PNAS）
▲圖1. 麻省理工學院克里希南教授植入糖尿病鼠中的胰島細胞封裝裝置，該裝置能自行發電和產生氧氣。（圖／翻攝PNAS）

該裝置是透過分解水來產生氧氣。設備內有一個質子交換膜，這種膜可以將水蒸氣（體內大量存在）分解成氫氣和氧氣，氫氣會無害地擴散出去，氧氣則會進入儲存室，然後透過一層薄薄的透氧膜為胰島細胞提供氧氣，所以不需要任何電線或電池。啟動質子交換膜來分解水蒸氣需要一個微小電壓（大約 2 伏特），該電壓是透過一種稱為諧振感應耦合的現象產生的。位於體外的調諧磁性線圈將電力傳輸到設備內的小型天線，從而實現無線電力傳輸。因此需要一個外部線圈，研究人員設計將其作為貼片佩戴在患者的皮膚上。此次實驗證明了該裝置就算在生物體內周圍氧氣濃度低至0.5%的情況下，都不會讓裡面的細胞缺氧，同時可以在清醒、自由活動、無免疫抑制的糖尿病鼠皮下長期存活(目前實驗證明一個月以上)，且正常維持血糖在理想範圍內。僅接受封裝胰島細胞療法，沒有使用產氧裝置的小鼠在大約兩週內就會出現高血糖（血糖升高）。

一般而言，任何類型的醫療設備植入體內，都會受到免疫系統的攻擊，導致纖維化疤痕組織的堆積，從而降低設備的有效性。而這種疤痕組織確實也在此次研究中的植入物周圍形成，但該設備在控制血糖水平方面的成功，已經證明胰島素仍然能夠從設備中擴散出來，同時，葡萄糖也可以擴散進去，讓胰島細胞偵測到。

麻省理工學院的教授們對迄今為止的進展感到興奮，且非常樂觀地認為這項技術很快就可以用在病人身上。雖然本篇的主要關注點是在糖尿病的治療上，但其實這種設備也可以用於治療其他需要重複輸送治療蛋白質的疾病上。例如:當病人缺乏某個功能蛋白質時，也可以透過將能製造該蛋白質的細胞植入，讓細胞分泌蛋白質在治療劑量範圍內，藉此消除患者對複雜給藥方案的依賴，從而改善患者的生活品質和用藥依從性，前景無限。

註1: 人工胰臟包含了三個部分，第一是可攜帶、即時連續量測體內血糖值的監測儀，第二是能夠馬上分析並預測體內需要注射多少單位胰島素的人工智慧電腦系統，第三是便於攜帶，體型小，負載量大的胰島素注射幫浦，三者利用無線網路緊密銜接在一起。簡而言之，這就是一個糖尿病的管理設備，其功能類似胰臟，除可即時自動監測患者血糖外，更可以調節血糖，它所擁有的胰島素注射幫浦會和血糖即時監測系統互相取得同步，並利用人工智慧準確計算出注射所需的胰島素劑量，因此可以保持患者血糖的穩定。

參考文獻:
1. Siddharth R. Krishnan, Claudia Liu, Matthew A. Bochenek, Suman Bose, Nima Khatib, Ben Walters, Laura O’Keeffe, Amanda Facklam, Robert Langer, Daniel G. Anderson. A wireless, battery-free device enables oxygen generation and immune protection of therapeutic xenotransplants in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (40) DOI: 10.1073/pnas.2311707120