會不會罹患憂鬱症與這1原因息息相關! 你中招了嗎?



常春月刊/編輯部整理

腦部是心理運作的中樞,控制著思考、情緒、行為與生理節律。如果受到環境百般壓迫,我們當然會產生如焦慮、憤怒、恐懼、無望、或悲傷的情緒,但會不會有一些心理反應,或者是認知功能的改變,如專注力、執行力、記憶力等,以及情緒調控的減損其實是腦部發炎的生理效應?當功能下降的腦部遇上艱難的環境,不也更容易受挫?

壓力、情緒反應非單純心理現象 發炎會影響腦部生理改變心智

人們習慣將壓力與情緒反應視作一種單純的「心理」現象,但事實上,根據腦科學的認識,所有心理現象都有其生理依據。因此,本篇將聚焦於發炎如何影響腦部生理,進而改變我們的心智。由於相關研究大多從臨床個案去作分析,嘗試勾勒出某種心智狀態的背後有哪些發炎現象,所以我們的介紹也將以此方式進行。

當然,各種臨床表現的成因具有一定異質性,機制相當複雜,以憂鬱來說,可能每位個案的成因都不完全一樣。本文所著重的腦部發炎僅是其中一種病因,也可能是在疾病形成過程中所伴隨的一個現象。但無論是在病程發展中的什麼階段,有充分證據顯示腦部發炎是維持或惡化精神疾患的重要因素。此外,也有許多試圖透過改善發炎來治療精神疾患的研究正如火如荼地進行,可見其重要性。

既然發炎會改變心智,那發炎物質是怎麼出現在腦部的呢? 有以下幾種方式: 

1.腦部自己產生。

2.從周邊藉由血腦屏障上的孔隙滲漏進去。

3.從周邊藉由血腦屏障上的轉運器輸送進去。

4.從周邊透過上行迷走神經傳訊到腦部。

5.透過被活化的單核球進入腦部。

6.血腦屏障上的內皮細胞產生分子訊號,促使腦部膠細胞分泌細胞激素。

腦部發炎 易造成腦部萎縮與認知減損


發炎物質出現後,一系列連鎖反應便開始改變腦部功能。研究發現,在30到54歲男性身上,其IL-6 和CRP 發炎指標濃度與認知功能呈負相關,而且整體皮質結構與海馬迴也受到影響。

研究者指出發炎應是造成他們腦部萎縮與認知減損的原因。為什麼發炎會改變大腦結構呢?這可以從神經元與膠細胞的凋亡與再生來看。比如大腦的微膠細胞活化後,除本身可吞噬神經元外,亦可透過釋出自由基、活性氧類、組織蛋白酶及更多細胞激素,毒殺神經元。

如果因此而喪失的細胞數量多過再生的數量,整體形構就會改變。那神經元再生會受到發炎抑制嗎? 就先以腦部主要的再生區域腦室下區來說,它會因為持續性發炎而減低前驅細胞的增生與遷移;而另一重要的海馬迴神經再生區,也會被微膠細胞所抑制,與老化、失智、或癲癇病患的認知減退有關。

當神經元逐漸萎縮時,腦內會有一種神經滋養因子(brain-derived neurotrophic factor)協助其恢復活性,然而發炎會減少該滋養因子的產生。其他如神經生長因子(nerve growth factor)或神經營養因子(neurotrophin) 等也會有程度不一的減少。

綜上來說,發炎會讓神經元減少,且又抑制了新成員的產生,最終導致腦部退化與萎縮。因此,在發炎的主旋律下, 加以個別基因、表觀遺傳、與環境的交互作用,最終在各個腦區產生或輕或重的影響,進而造成臨床上各種形式的心智變化。

以下我們將逐一介紹各種主要心智狀態或精神疾患是如何受到發炎的影響。

生病行為(sickness behavior)


一開始,我們先從一種人人幾乎都經驗過,介於正常反應與臨床疾病之間的現象生病行為開始談起。生病行為原本是指個體在遭受感染後所產生的行為模式改變,比如疲倦、焦慮、嗜睡、退縮或對疼痛敏感。

這樣的改變或許是具有適應性的,可以限制個體活動,降低能量消耗(保留來對付病原體),維持體內恆定,渡過感染;更可以避免個體在狀況不佳時暴露於危險情境,減少受到傷害的機率(比如被捕食)。類似的情形也可以在許多慢性病,比如癌症病患中看到。

後來學者發現促發炎細胞激素在腦部的作用是造成這個現象的原因,在動物身上注入IL-1β、IL-6和TNF-α等發炎物質可以引發同樣的行為改變。一篇2019 年發表的回顧性文章指出,主掌動機的中腦-邊緣系統路徑(mesolimbic pathway)會受到發炎細胞激素干擾,導致多巴胺傳遞功能受損,減少了個體做事的動力與信心。

這可以解釋為什麼我們在生病(發炎)後,經常覺得懶洋洋的, 甚至也可以說明發炎與許多精神疾患之間的關係。

憂鬱


世界衛生組織警示2020年時重鬱症會是造成人類失能的第二大主因,僅次於心血管疾病(皆與慢性發炎息息相關),對個體與社群的生活品質與醫療花費造成沉重負荷。

重鬱症的終身盛行率約12%,人類發現這項疾病的歷史可能跟發炎一樣久遠。早在數千年前的美索不達米亞文明石板上已記載了憂鬱症症狀,而西元前400 年左右古希臘醫師希波克拉底則將顯著低落的情緒稱為「憂鬱(melancholia)」。

根據第五版精神疾患診斷與統計手冊的定義,當個案有連續二週以上的時間,每天大部分時候都出現下列九項症狀中的五項以上者(必須至少一項包含1或2),則可診斷為重鬱症。

1.幾乎每天且整天憂鬱,可由主觀報吿(例如:感到悲傷、空虛、無助)或他人觀察(例如:看起來像在哭) 而得知。其中靑少年可能以情緒易怒來表現。

2.幾乎每天且整天對所有活動降低興趣或愉悅感。

3.體重明顯減輕或增加(一個月內體重變化超過5%),或幾乎每天食慾降低或增加。

4.幾乎每天都失眠或嗜睡。

5.幾乎每天都精神動作激動或遲緩。

6.幾乎每天都倦怠或無精打采。

7.幾乎每天感到無自我價値感,或有過度不恰當的罪惡感(不僅是對生病自責)。

8.幾乎每天思考能力和專注力降低,或是猶豫不決。

9.反覆想到死亡(不只是害怕死亡);反覆有自殺意念而無具體計畫;或是出現自殺行為;或有具體計畫。

傳統上,重鬱症被認為是腦內血淸素、多巴胺、正腎上腺素或麩胺酸等神經傳遞物質的功能異常所導致,但臨床上仍有大約三分之一的病患對於調整這類化學物質的藥物療效反應不佳。因此,科學家們不斷尋找是否還有其他造成重鬱症的機制可以在未來作為治療的標的。

重憂鬱與發炎有關 3大原因一次瞭解


最初讓學者們將重鬱症與發炎連結在一起的原因有以下幾個: 

第一:發炎性疾病的患者有較高的憂鬱症罹病風險。

第二:即使沒有共病其他內科問題,仍有三分之一的重鬱症患者有明顯升高的促發炎細胞激素。

第三:接受細胞激素治療者(如肝炎患者)較易罹患憂鬱症。

基於以上發現,人們開始探索發炎物質如何造成憂鬱。首先,發炎介質出現在腦部後,會干擾神經傳遞物質、神經內分泌系統、以及神經可塑性。更細膩地說,發炎會減少腦部滋養物質,不利海馬迴神經元再生;也會增加氧化壓力,影響色胺酸-血淸素代謝,減少血淸素合成,或激化血淸素轉運蛋白而增加血淸素回收,導致可利用的血淸素變少。

此外,發炎也會產生神經毒性物質,以及麩胺酸過度刺激的神經毒性,導致神經元與膠細胞受損。縱貫性研究發現發炎細胞激素的增加經常是早於憂鬱症狀出現的,而且許多發炎性疾病都會顯著增加罹患重鬱症的機率(自體免疫疾病患者有7成罹患憂鬱症),增加了我們對其因果性的聯想。

近年來,有一個稱為「細胞激素假說」或「巨噬細胞理論」的觀點逐漸受到重視,其主要論點是:發炎-免疫系統的活化, 尤其是細胞激素的合成,會影響神經化學物質的功能,進而導致憂鬱。

此外,誘發重鬱症的常見心理社會壓力也被發現會透過多種發炎路徑影響情緒,比如前述的交感神經活化會刺激核因子kappa B轉錄出一系列發炎介質;而動物研究則發現,心理壓力會增加麩胺酸的釋出,促使膠細胞將三磷酸腺苷(一種應當在細胞內供作能量的分子)排出,當三磷酸腺苷出現在胞外時則引起發炎體活化,增加IL-1β 與TNF-α 的分泌,導致腦部發炎。

針對人類社會中壓力與憂鬱的連結,有學者提出「社會訊息傳遞理論」,其指出社會威脅或負面事件會增加促發炎細胞激素,對個體的行為模式造成深遠改變,包括悲傷、乏興趣、疲憊、精神動作遲緩、和社交退縮等。重鬱症的高度復發性以及早期生命壓力的致病性都可以用該理論來解釋。

順帶一提一個有意思的研究,缺乏發炎激素IL-6 的老鼠對壓力竟然是較有抗性的,也較少出現憂鬱反應,難道是比較不會發炎就相對不會憂鬱嗎?對於發炎的理解,可以幫助我們整合重鬱症的生理-心理-社會模型,這正是科學的進步。

其他支持發炎在憂鬱症中扮有角色的證據還有:發炎程度較高的憂鬱症患者較易對治療產生抗性、有些抗鬱劑可以減少病患的發炎反應、以及阻斷發炎可以改善憂鬱或增加對傳統抗鬱劑的反應。因此,發炎可以被視為是誘發或維持憂鬱症的重要因子,未來亦可能作為臨床診斷與追蹤病情的生物指標。(圖文授權提供/KingNet國家網路醫藥

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