潘懷宗/小蘇打增強T細胞抗白血病

▲乳癌、示意圖、治療、復發。(示意圖/123RF)

▲急性骨髓性白血病若復發,通常存活機會很小(示意圖/123RF)

文/潘懷宗 博士、陽明大學醫學院兼任教授

2020年10月28日德國佛萊堡大學醫學院一般內科賽澤教授(Robert Zeiser)在科學轉化醫學期刊《Sci Transl Med》上發表了一篇引起關注的論文。科學界已經知道,急性骨髓性白血病患者(血癌的其中一種)在使用造血幹細胞移植後(包括:骨髓移植、臍帶血移植或週邊血液幹細胞移植,均屬之),如果復發,通常存活的機會很小,現階段,醫生還可以選擇給患者額外的供體淋巴細胞輸入(Donor lymphocyte infusion)來對抗復發,但問題在於,目前只有約17%的患者可以得到緩解,比例太低。科學家們一直不知道為什麼這些輸進去的淋巴細胞(T細胞)不能有效殺死癌細胞,控制病情。今天這篇論文不但找出了原因,同時又提供了廉價且簡單的解決辦法,那就是在淋巴細胞輸入的同時,讓患者口服碳酸氫鈉,也就是小蘇打,就可以大幅度提高擊殺癌細胞的能力,真的是匪夷所思,又超級振奮人心。因此,美國科學家雜誌記者高曼小姐(Rachael Moeller Gorman)遂於2020年11月2日大篇幅報導了這項重大的發現。

▲小蘇打。(示意圖/Pixabay)

▲研究發現,在淋巴細胞輸入的同時,讓患者口服小蘇打,就可以大幅度提高擊殺癌細胞的能力。(示意圖/Pixabay)

美國國家癌症研究所專門研究T細胞的布克斯鮑姆醫師(Nataliya Buxbaum)說,雖然她並未參與這項研究,但這是一項相當出色的研究。復發的急性骨髓性白血病很難治療,如果可以用像碳酸氫鈉這樣簡單的基本藥物,就可以增強患者打擊癌細胞的能力,那肯定會嘉惠許多病人。

急性骨髓性白血病造成的原因,是由於骨髓內造血細胞癌變的結果,醫生利用化療藥物進行治療,以期能夠殺死癌細胞。但是,如果需要大劑量的化療藥物時,就可能破壞骨髓,患者將需要進行造血幹細胞移植,以便在化療後,還能產生新的、正常的造血細胞和免疫細胞,來維持生命。移植後新產生出來的T細胞就會將癌細胞視為外來細胞並強力攻擊它們,這種現象就叫做植入物抗白血病效應(graft-versus-leukemia effect)。

▲白血病、癌變、症症。(示意圖/123RF)

▲急性骨髓性白血病造成的原因,是由於骨髓內造血細胞癌變的結果。(示意圖/123RF)

有些患者即使經歷這些治療程序後,倘若又再復發,就可以選擇供體淋巴細胞輸入,只是這種治療方法,目前成功率太低。德國佛萊堡大學的賽澤醫師猜測,復發的癌細胞可能分泌了特殊物質,因此降低了T細胞打擊癌細胞的能力。所以他期望在復發的患者血液中找到答案,他首先證明,復發患者體內的T細胞活力降低(以糖解作用和氧化磷酸化作用為指標),並且T細胞對癌細胞的毒殺性也降低(以腫瘤壞死因子α和干擾素γ為指標)。換句話說,T細胞的代謝能力和殺死癌細胞的效力都雙雙降低了。

賽澤證明了他的猜測後,進一步希望知道原因,於是他將實驗先轉移到小鼠模型上,該團隊使用核磁共振光譜儀和質譜儀,鑑定了癌細胞中可能引起T細胞功能變化的所有代謝產物。在對各種代謝物進行了近5年的研究後,乳酸變成了最可疑的對象。因為在造血幹細胞移植後又復發的患者中,乳酸確實升高,和小鼠模型一模一樣。賽澤又將乳酸添加到T細胞培養皿中,發現它確實可以降低T細胞糖解作用,同時也破壞了T細胞的增殖能力,當然也降低了其殺死癌細胞的效力。賽澤於是提出假說,認為乳酸導致血液中的酸鹼值降低,促使T細胞麻痺後,癌細胞才得以逃脫被免疫系統擊殺的命運。

▲小白鼠。(示意圖/Pixabay)

▲賽澤醫師的想法在小白鼠身上得到驗證。(示意圖/Pixabay)

賽澤進一步嘗試不同的治療方法,以查看是否能減輕乳酸中毒的現象,包括碳酸氫鈉。在醫學界,碳酸氫鈉早已用於抵消多種原因(例如飲食,腹瀉或腎功能不佳)所引起的代謝性酸中毒。首先,在培養皿用乳酸處理過的T細胞中添加碳酸氫鈉可以逆轉乳酸的作用,也就是說,T細胞的糖解作用和增殖能力得以恢復,而且,T細胞內的低pH值也恢復了正常。當在復發的小鼠飲用水中添加碳酸氫鈉加以治療後,這些小鼠的壽命得以延長。另外將碳酸氫鈉添加到受到乳酸處理過的健康人類T細胞中時,糖解作用也得到了恢復。

受到小鼠實驗和人類體外實驗正向的鼓舞,賽澤和他的團隊於是申請了第一期人體臨床試驗,針對10名接受造血幹細胞移植後復發,接受供體淋巴細胞輸入的患者,開出一個星期的碳酸氫鈉口服治療(1公克/錠)。治療後,患者血液中的酸鹼值顯著提升(圖1),T細胞的活性得到改善(圖2)。此外,T細胞擊殺癌細胞能力增強(圖3)。

▲圖1。(圖/潘懷宗提供)

▲圖1,患者口服碳酸氫鈉治療前後,其血液中酸鹼值的變化情形(pH),圖形內可以看到在碳酸氫鈉治療後,抵銷掉乳酸的效應,血液酸鹼值往鹼性方向移動。(圖/潘懷宗提供)

▲小蘇打增強T細胞抗白血病配圖。(圖/潘懷宗提供)

▲圖2,患者口服碳酸氫鈉治療前後,T細胞的活性是利用糖解作用和氧化磷酸化作用的變化情形當作指標(OCR),圖形內可以看到T細胞的活性在治療後,有顯著增加的情形。(圖/潘懷宗提供)

▲圖3。(圖/潘懷宗提供)

▲圖3,患者口服碳酸氫鈉治療前後,T細胞擊殺癌細胞的能力是用干擾素(INF)和腫瘤壞死因子(TNF)的數量變化來當作指標,可以看到使用碳酸氫鈉治療後,其擊殺癌細胞的能力顯著增加。(圖/潘懷宗提供)

研究小組正在準備對該療法進行更大規模的臨床試驗,以確定患者的預後,但在這篇論文中並未報導10位病人的預後情形,害得潘懷宗老師找很久,都沒有找到。另外,波士頓達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的史東醫師(Richard Stone),一位專門研究血癌的專家,他認為有需要了解一些關鍵問題,像是患者必須口服多少劑量的碳酸氫鈉,需要服用多久,才能達到最低的復發率?會有什麼副作用呢?有沒有特別針對哪一型的急性骨髓性白血病? 因為各個型別都非常的不同(M1~M7),一個人的急性骨髓性白血病,絕對不是另一個人的急性骨髓性白血病。雖然如此,我們仍然可以報以樂觀的期待。

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