潘懷宗/攝護腺癌免疫治療新藥 : 依布妥珠單抗(Enoblituzumab)

▲人體試驗、臨床試驗、藥物、試驗、人群。(示意圖/123RF)
▲研究人員努力研究抗癌新藥。(示意圖/123RF)

文/潘懷宗 博士、陽明交通大學醫學院兼任教授

在美國,攝護腺癌是男性癌症發生率第一名,死亡率第二名的癌症(第一名是肺癌),若能及早發現,及早治療,在癌細胞尚未跑出攝護腺以外的地方前(局部),就可以使用手術切除或放射線治療,予以根治。然而,如果是具有高風險因子的患者(例如: 高格里森分級、PSA > 20 ng/ml、臨床分期已達中末期T3或T4等等的因素),因為綜合整體考量後,某些人確實具有比較高的復發可能性(70%),所以科學家就期望能夠再有一個安全又有效的輔助治療,來進一步幫助這些高風險患者降低復發率。在過去的20年裡,科學界在瞭解免疫系統攻擊癌細胞方面,不論是在學理上,或是實際操作上,都有了前所未有的進步,像是: 美國食品和藥物管理局(FDA)就在2010年首先批准了一個治療性的癌症疫苗 sipuleucel-T (普列威),適用於轉移性去勢抗性攝護腺癌的患者。另外,2018年本庶佑教授發現了癌細胞上面《細胞程式死亡配體 1》 (PD-L1)的免疫檢查點,勇奪諾貝爾醫學獎後,免疫檢查點就成了大家拿來研究對抗癌症的新目標。免疫檢查點是專門給白血球巡邏時,辨識敵我的樞紐,通過檢查後,免疫系統就會決定到底是要發起攻擊,就地殲滅,或是放過它,把它視為自己人,因此具有決定性的關鍵角色,但有些癌細胞確實很狡猾,竟然劫持了這些檢查點,以致於關閉了免疫系統對癌細胞下達的攻擊命令。因此,如果要想免疫系統重新對癌細胞發起致命性的攻擊,就必須要先把這些檢查點從癌細胞手中搶佔回來。

許多嘗試搶回PD-L1檢查點的臨床試驗中(也就是用藥封鎖阻斷癌細胞上面的PD-L1檢查點),肺癌和黑色素癌已經取得了良好的治療效果,但對於攝護腺癌病人整體存活率的改善,卻效果有限,科學家認為原因應該是在攝護腺癌細胞所擁有的PD-L1檢查點相當的少,因為這個家族總共有3個成員,PD-L1 (B7-H1)、PD-L2(B7-DC)和PD-L3(B7-H3)。經過科學家搜尋後發現,攝護腺癌細胞上竟然是擁有非常多的PD-L3檢查點,且證明這些檢查點與攝護腺癌復發和轉移均高度相關,因為新藥---依布妥珠單抗(Enoblituzumab)是專門用來封鎖住癌細胞上PD-L3檢查點的標靶抗體藥物,理論上,一旦癌細胞上的PD-L3檢查點被藥物封鎖住後,免疫細胞就會重啟攻擊,殲滅癌細胞。因此,美國約翰霍普金斯大學醫學院腫瘤科的助理教授森德羅夫博士(Eugene Shenderov)就想要進一步驗證這樣的想法,於是設計了依布妥珠單抗的臨床2期試驗,其研究成果也已經發表在2023年4月3日的《自然醫學》雜誌上。

醫師、醫生、醫院、醫護人員、診療、檢查、問診、看診萬用圖、示意圖。(圖/達志影像)
▲在美國,攝護腺癌是男性癌症發生率第一名。(示意圖/達志影像)

此試驗是從2017年2月到2019年6月間,共招募了32名具有可手術,但高風險的局部攝護腺癌病患,平均年齡為64歲(範圍48~74歲),大約一半患者(47%)在診斷時PSA大於10 ng/mL,同時有50%患者癌細胞的格里森分級為最惡性的第5級(1~5級)。所有參與者在進行攝護腺手術切除前,先給予依布妥珠單抗藥物每週一次,總計給6週,並在手術後持續追蹤。結果顯示,其中的21名患者,即66%,在手術後連續12個月,其攝護腺特異性抗原都幾乎偵測不到(PSA0),這表明疾病沒有復發的跡象。同時,根據手術後切下來的攝護腺樣本,證實藥物(依布妥珠單抗)可以滲透到絕大多數參與者的攝護腺腫瘤中,並和PD-L3免疫檢查點結合,並予以封鎖。此外,該藥物總體耐受性良好,沒有患者在手術期間或手術後出現任何手術延誤和併發症。因此結論,在攝護腺癌病患中使用PD-L3標靶免疫藥物的療法是可行且安全的,所以科學家認為,在後續更大規模的研究中(臨床3期)如果也得到相同的結果,那麼阻斷PD-L3這個免疫檢查點,將可能成為另一種對抗癌症的免疫療法新途徑,而依布妥珠單抗也將會變成第一個治療攝護腺癌的抗體免疫藥物。

▲▼日本疫情,日本病床,日本病房,日本醫院。(圖/達志影像/美聯社)
▲此試驗共招募了32名具有可手術,但高風險的局部攝護腺癌病患。(示意圖/CFP)

依布妥珠單抗進入身體後,除了會封鎖住攝護腺癌細胞上面的PD-L3檢查點外,同時也會觸發一種稱為抗體依賴性細胞毒性(Antibody-Dependent Cellular Cytoxicity)的程序,從而對癌細胞產生一擊二擊等等的連續擊殺,並通過激活額外的免疫細胞(如巨噬細胞和自然殺手細胞)來破壞腫瘤細胞,所以依布妥珠單抗是以一種涉及 T 細胞和骨髓細胞的方式激活免疫系統。

臨床報告顯示,病患使用依布妥珠單抗的副作用通常很輕微,包括疲勞、頭痛或頭暈等類似感冒的症狀。其中一名患者出現心肌炎,通過類固醇治療後,完全消退,這是其他免疫檢查點藥物的已知副作用。除了PSA降至無法檢測的水平以外,研究人員還比較藥物治療前後,腫瘤微環境的變化,他們發現藥物治療後,細胞毒性T細胞的密度大約增加了一倍,這就是免疫系統針對腫瘤細胞被激活的指標。森德羅夫教授已經著手計劃進行更大規模的3期臨床試驗,以便更進一步評估該藥物與當前治療標準相比較後的臨床效益,大家可以拭目以待。

參考文獻:
1.E. Shenderov et al. Neoadjuvant enoblituzumab in localized prostate cancer: a single-arm, phase 2 trial. Nature Medicine, 2023; DOI: 10.1038/s41591-023-02284-w

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