治肺癌難在抗藥性與腦轉移　雙標靶治療延長顱內無惡化期

圖文／每日健康
採訪／郭家和

肺癌初期症狀不明顯　抗藥性與腦轉移成棘手問題

肺癌已連續7年居國內「奪命率」第一，由於早期症狀如咳嗽、沙啞、血痰、胸痛、喘並無特異性，易與其他疾病混淆，導致肺癌早期確診難度高，近7成個案發現時已是晚期。國內一名46歲中年女性無家族病史、生活作息規律良好，卻因治療打鼾意外確診罹患晚期肺癌，目前接受「雙標靶」治療已4年未復發，控制效果良好。從統計上來看，台灣約有3成肺癌患者具有EGFR基因突變，發生腦轉移的比例更接近7成。雖然基因突變的腫瘤可運用標靶藥物達到有效治療，但如何改善腫瘤的抗藥性，以及降低腫瘤顱內惡化風險，仍是亟須解決的治療瓶頸。

台北醫學大學人體研究處人研長、雙和醫院胸腔內科李岡遠醫師指出，晚期肺腺癌常見的EGFR基因突變，在使用小分子抑制劑的標靶治療後，可以有效控制腫瘤大小，然而一段時間後產生抗藥性的問題依然存在。過往，化學治療產生的抗藥性約在半年左右。當前的TKI標靶治療，第一代、第二代藥物平均在一年左右即產生抗藥性。

▲李岡遠醫師指出雙標靶治療可改善晚期肺癌腫瘤微環境，減少新生血管對腫瘤的保護力。（圖／每日健康）

雙標靶治療策略　改善腫瘤微環境

李岡遠醫師表示，TKI標靶藥物的第一線治療效果明顯，肺癌患者甚至可以恢復正常生活，但很快可能出現抗藥性，導致腫瘤再度惡化，必須繼續透過第二線、第三線的藥物介入治療。如何延長標靶藥物的治療成效？李岡遠醫師指出近年的「雙標靶」治療策略，明顯延長肺癌腫瘤產生抗藥性的時間，至少可達18個月左右。

為何雙標靶藥物能延後產生抗藥性的時間？李岡遠醫師解釋，這與腫瘤組織的「微環境」有關。所謂的腫瘤其實是由癌細胞混雜著身體正常細胞共同形成的一團組織，其中更有新生血管提供腫瘤養份，並能透過新生血管進行轉移。同時，被腫瘤召喚而至的正常細胞包括骨髓來源細胞（MDSC）等，會保護腫瘤不受免疫細胞（如T細胞）攻擊，也會阻擋標靶藥物進入腫瘤組織，或幫助腫瘤對藥物產生初步抵抗力，直到腫瘤產生進一步突變並產生抗藥性。

李岡遠醫師說明，治療肺癌腫瘤除了直接毒殺癌細胞，也需控制腫瘤的微環境，一旦微環境受到控制，就有機會提升腫瘤的治療成效。因此，雙標靶中的第二個標靶，其實正是「抗血管新生」抑制劑，它屬於大分子的標靶藥物。研究發現，腫瘤中的新生血管被抑制之後，可減少骨髓來源細胞（MDSC）的存在，有助於提升免疫細胞的活力。一方面殺死腫瘤細胞，一方面減少正常細胞對腫瘤的保護力、並增加T細胞攻擊腫瘤的能力。

▲雙和醫院胸腔內科主任馮博皓醫師指出，從臨床收案結果發現，使用雙標靶患者發生腦轉移風險從6成下降至2成（圖／每日健康）

肺腺癌腦轉移比例高　雙標靶延長顱內無惡化期

雙和醫院胸腔內科主任馮博皓醫師表示，東方人種晚期肺腺癌具EGFR突變的比例相當高，腦轉移的機率更高達7成。在本土研究中已發現，若大小分子兩種抑制劑的標靶藥物同時使用，可增長肺癌腫瘤腦轉移的控制時間，顱內無惡化階段可超過4年。馮博皓醫師強調，晚期肺癌患者使用雙標靶可預期降低腦轉移發生率，維持正常生活，積極治療是提升生活品質與延長生命的重要關鍵。

整體而言，管理腫瘤微環境共有三方面治療優勢，第一是幫助現有藥物更有效，維持時間更久，第二可延長腫瘤惡化時間達1.5倍以上，第三可以修補免疫系統，讓免疫細胞能發揮清除癌細胞的作用。李岡遠醫師建議，發現腫瘤務必及早治療，可延長每一線藥物的有效時間，對病人的預後將更有幫助，未來也更有機會接受更新的治療。